מתילן כחול ל-COVID-19 וללונג קוביד: הראיות

העניין במתילן כחול לקוביד התחיל בשאלה סבירה. התרכובת זולה, יש לה היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה, ועבודות מעבדה הראו פעילות נגד SARS-CoV-2. אבל השאלה היחידה הזאת התפצלה במהרה לשלוש שאלות שונות, וקוראים שמערבבים ביניהן יפרשו את הראיות באופן שגוי.

שלוש השאלות הן: האם הוא מטפל בזיהום חריף אצל מטופלים, האם הוא משבית נגיפים מחוץ לגוף, והאם הוא מסייע בתסמינים שלאחר השלב החריף, המכונים לונג קוביד. לכל שאלה יש תכנון מחקר שונה, מדד תוצאה שונה ותשובה שונה. המאמר הזה מפריד ביניהן ומסתיים בטבלת רישום מחקרים שאפשר לבדוק לפני קבלת החלטה כלשהי עם איש מקצוע רפואי.

זיהום חריף: סימן חוזר לשיפור בחמצון, ללא הוכחה לריפוי

הנימוקים המוקדמים לשימוש במתילן כחול להתוויה חדשה הוצגו בסקירה נרטיבית משנת 2021, שסקרה את הפרמקולוגיה שלו ומנתה חמישה ניסויים רשומים במתילן כחול במסגרת הטיפול ב-COVID-19. הסקירה שימושית כמפת דרכים ראשונית, לא כהוכחה. היא הציעה מנגנונים כגון מחזורי חמצון־חיזור והפחתת נזק חמצוני, וריכזה ניסויים שרובם טרם הושלמו באותה עת. מצב הניסויים השתנה מאז, ולכן כל רשומה דורשת בדיקה עדכנית ולא הסתמכות על הרשימה משנת 2021.

הדפוס בפרסומים המאוחרים יותר עקבי דיו כדי לתאר אותו. כמה מחקרים בבתי חולים באיראן בדקו מתילן כחול כחלק משילוב שנוסף לטיפול המקובל, ודיווחו על חמצון טוב יותר בטווח הקצר ועל אשפוזים קצרים יותר. בדיווח אחד משלב 2, שכלל 80 מטופלים, משך האשפוז היה כ-7 ימים עם השילוב, לעומת כ-12 ימים עם הטיפול המקובל בלבד. דיווח גדול יותר, במתכונת של שלב 3 וכלל 223 מטופלים, הצביע על אותה מגמה, אך ההבדל בתמותה לא הגיע למובהקות סטטיסטית. אלה מחקרים ללא סמיות של משטר טיפול רב־רכיבי, ויש לכך חשיבות מסיבות שנחזור אליהן בהמשך.

מחקר אקראי חדש יותר מחדד את התמונה. בקרב 122 מטופלי COVID-19 מאושפזים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), בקבוצה שקיבלה מתילן כחול דרך הפה נוסף על הטיפול המקובל נרשמה עלייה גדולה יותר בריווי החמצן בדם לעומת הטיפול המקובל בלבד, עם אינטראקציה מובהקת בין הקבוצה לזמן. עם זאת, משך האשפוז והתמותה לאחר חודש אחד ושלושה חודשים לא נבדלו באופן מובהק באותו ניסוי אקראי ב-ARDS. סדרה קטנה וללא קבוצת ביקורת של טיפולי הצלה ב-50 מטופלים במצב קשה שקיבלו מתילן כחול תוך־ורידי דיווחה על יחסי חמצון גבוהים יותר לאחר הטיפול, אבל עם 20 מקרי מוות וללא קבוצת השוואה, סדרת המקרים של טיפולי ההצלה אינה יכולה להראות שהתרופה גרמה לשינוי.

המבחן החזק ביותר לפעילות אנטי־נגיפית, שנערך עם בקרת פלצבו, מצביע דווקא בכיוון ההפוך. בניסוי NCT04635605 הוקצו מטופלים שאינם מאושפזים באקראי למנה יחידה של מתילן כחול דרך הפה או לפלצבו, ונמדדו העומס הנגיפי וסילוק הנגיף. התוצאה הייתה שלילית מבחינת יעילות נגיפית, כפי שסוכם בדוח הניסוי שפורסם. גם שיעור האשפוזים לא ירד בניסוי קשור אך נפרד, שבדק פלזמה ממחלימים אשר טופלה במתילן כחול לפני העירוי. מחקר זה, שכלל 376 מטופלים שאינם מאושפזים, מצא שיעורי אשפוז ושינויים בעומס הנגיפי כמעט זהים בזרוע הפלזמה ובזרוע הפלצבו בניסוי הפלזמה COnV-ert. טיפול בפלזמה באמצעות מתילן כחול הוא תהליך לעיבוד מוצר דם, לא טיפול מערכתי במתילן כחול, ולכן אין לספור אותו כניסוי של נטילת התרופה.

במילים פשוטות: מתילן כחול לקוביד מראה סימן חוזר לשיפור במדדי החמצון, אך אין הוכחה משכנעת לסילוק מהיר יותר של הנגיף, לפחות אשפוזים או לתמותה נמוכה יותר. כדאי לעקוב אחר ריווי החמצן, אבל הוא אינו שקול לריפוי הזיהום.

קוראים שאינם מכירים את אופן פעולתו של מתילן כחול כחומר חמצון־חיזור מצפים לעיתים ששיפור בחמצון יעיד על השמדת נגיפים. זה אינו כך. החמצון משקף פגיעה בריאות, תפקוד המוגלובין וזרימת דם. העומס הנגיפי משקף התרבות של הנגיף. תרופה יכולה להשפיע על האחד בלי להשפיע על האחר.

השבתת נגיפים במעבדה: תוצאה חזקה, משמעות מוגבלת

במעבדה התוצאות נראות חזקות בהרבה, והפער הזה מבלבל סיכומים רבים. עבודות מוקדמות בתרביות תאים דיווחו על השפעה בשיעור מחצית מההשפעה המרבית נגד SARS-CoV-2 בריכוזים מיקרומולריים נמוכים בתאי Vero E6. ממצאים אלה סיפקו את הבסיס לניסויים בבני אדם, כפי שצוין במחקרי תרביות התאים המוקדמים. בהמשך, ניסויי חשיפה ישירה הראו שמתילן כחול פוגע ב-RNA הנגיפי לאחר שעות של מגע גם ללא הפעלה באור, כפי שנמצא בעבודתם של Cagno ועמיתיו.

בנוכחות אור ההשפעה גדלה מאוד. שילוב מתילן כחול עם תאורת לייזר אדומה השבית לחלוטין תרחיפים בעלי כייל נגיפי גבוה והגן על שכבות חד־תאיות במחקר ההשבתה הפוטודינמית. מחקרים במוצרי דם מציגים תמונה דומה: כ-0.8 מיקרומולר מתילן כחול בשילוב אור נראה הפחיתו את כושר ההדבקה של SARS-CoV-2 בפלזמה בכחמישה סדרי גודל, בעוד שמתילן כחול ללא אור השפיע הרבה פחות, לפי ניסויי הפחתת הפתוגנים בפלזמה. חיטוי דומה של דגימות קליניות באמצעות הארה קצרה דווח במחקר מאוחר יותר על חיטוי דגימות.

התפיסה הנכונה היא של חומר קוטל נגיפים מחוץ לתאים, לא של חומר אנטי־נגיפי בתוך התאים. מחקר מנגנוני משנת 2024 הבהיר את ההבחנה: מתילן כחול השבית באופן בלתי הפיך חלקיקי נגיף קורונה מחוץ לתאים בחושך, אך כמעט שלא השפיע לאחר שהתאים כבר נדבקו. מתן דרך הפה גם לא הגן על עכברים רגישים מפני זיהום קטלני באותה השוואה בין פעילות מחוץ לתאים לפעילות בתוכם.

ההבחנה הזאת מסבירה את הדפוס הקליני. תרכובת יכולה להיות חומר חיטוי מצוין למשטחים, לדגימות או לפלזמה, במיוחד בשילוב אור, ועדיין להיכשל כחומר אנטי־נגיפי מערכתי, משום שרקמה נגועה בדרכי הנשימה היא סביבה שונה ממבחנה. השבתה במעבדה תומכת ביישומים לבטיחות מכשור ודם. היא אינה מוכיחה שמתילן כחול לקוביד הוא טיפול מוכח למטופלים.

לונג קוביד: השערה בלבד, ללא ניסוי אקראי שהושלם

הראיות למתילן כחול ללונג קוביד נמצאות ברמה נמוכה עוד יותר. המאמר משנת 2021 שכותרתו כוללת את הביטוי ״דכדוך אחרי קוביד״, ומצוטט לעיתים קרובות, הוא מכתב המציג השערה, לא ניסוי. הוא מציע מסלולים מיטוכונדריאליים ומסלולים של דלקת במערכת העצבים שדרכם עשויה להיווצר תועלת, אך אינו מדווח על תוצאות מבוקרות לאחר השלב החריף במכתב ההשערה על תסמינים אחרי קוביד. זהו רעיון ראשוני, לא תוצאה.

עד שלהי 2026 לא מצאנו ניסוי אקראי רשום שהושלם ובדק מתילן כחול במיוחד עבור תופעות מתמשכות מבוססות לאחר השלב החריף. דיווחים קטנים שעקבו אחר מטופלים מהשלב החריף לאחר טיפול במתילן כחול או טיפול פוטודינמי ושאלו על תסמינים מתמשכים אינם יכולים למלא את החסר. הם קטנים, ללא קבוצת ביקורת, ולעיתים קרובות משלבים מתילן כחול עם טיפול באור או עם תרופות אחרות, ולכן אינם יכולים להוכיח מניעה או טיפול בלונג קוביד.

כל מי שבוחן טענה בנושא צריך לשאול שלוש שאלות. האם האוכלוסייה הוגדרה כאוכלוסייה שלאחר השלב החריף, ולא כאוכלוסייה בשלב החריף. האם הייתה קבוצת ביקורת. האם עייפות, אי־סבילות למאמץ, קושי קוגניטיבי או תסמין אחר שהוגדר מראש נמדדו בסולם מתוקף. אם התשובה לאחת מהשאלות האלה היא לא, הדיווח הוא חומר רקע, לא ראיה ליעילות.

הערה על משטרי טיפול משולבים ונלטרקסון במינון נמוך

חלק מהפרוטוקולים המקוונים משלבים מתילן כחול עם נלטרקסון במינון נמוך לעייפות שלאחר זיהום נגיפי. הדבר יוצר בעיה של ייחוס ההשפעה. כאשר שתי התערבויות מתחילות יחד והתסמינים משתנים, השינוי אינו מגלה איזו התערבות תרמה, אם אחת מהן תרמה בכלל, או אם השילוב בטוח. החלמה טבעית, מנוחה, תגובת פלצבו וטיפול במקביל יכולים גם הם להסביר שיפור.

ההיגיון הזה חל גם על ניסויי הטיפול המשולב בקוביד חריף שתוארו לעיל, שבהם מתילן כחול ניתן עם ויטמין C, ‏N-אצטילציסטאין או חומרים אחרים לצד הטיפול המקובל. אשפוז קצר יותר בזרוע הטיפול המשולב אינו מבודד את השפעת המתילן הכחול. קוראים שנוטלים מתילן כחול עם תוספים או תרופות אחרים צריכים לעבור עם איש מקצוע רפואי על המידע לגבי אינטראקציות והתוויות נגד, ולא להניח שדיווח אנקדוטלי על שילוב חל גם עליהם. פרופיל הבטיחות של מתילן כחול רלוונטי במיוחד, משום שתרופות סרוטונרגיות, חסר ב-G6PD, פגיעה בתפקוד הכליות והיריון משנים לחלוטין את הערכת הסיכון.

טבלת רישום ניסויים ומחקרים עם מדדי תוצאה ייעודיים למצב הנבדק

השתמשו בטבלה הזאת כריכוז המקורות המקורי של המאמר. המצב הנבדק קובע איזה מדד תוצאה רלוונטי. רשומות הרישום משקפות את המצב כפי שדווח עד שלהי 2026; יש לוודא את המצב העדכני לפני ציטוט, משום שרשומות במאגרים מתעדכנות לעיתים באיחור ביחס לפרסומים.

כיצד להשתמש בראיות האלה

הפרידו בין שלוש הסביבות. בזיהום חריף, הסיכום ההוגן הוא שייתכן שיפור בחמצון, אך ההשפעה על סילוק הנגיף, על אשפוז או על הישרדות אינה מוכחת. בטיפול בדגימות במעבדה, מתילן כחול בשילוב אור הוא שיטת השבתה מוכחת בתנאים שבהם נבדק. בלונג קוביד, אין כרגע בסיס מניסויים לשימוש כטיפול.

כל מי ששוקל שימוש צריך לדון עם איש מקצוע רפואי במינון, בתזמון, בתרופות בעלות אינטראקציות ובהתאמה לטיפול, ולבדוק אם תוצאות של ניסוי מאוחר יותר משנות את מאזן השיקולים. רשומות ניסויים מתעדכנות לאחר שסקירות נשלחות לפרסום, והתחום הזה כבר עבר פעם אחת משלב ההצעות לתוצאות חלקיות. ההרגל לבדוק שוב את מאגר הרישום חשוב יותר מכל מחקר יחיד.