Colutorio de azul de metileno para a mucosite: resultados dun ensaio clínico

A mucosite causada polo tratamento do cancro é un concepto específico. A quimioterapia ou o acondicionamento para un transplante danan o revestimento da boca, fórmanse úlceras e as terminacións nerviosas expostas fan que comer, tragar e falar resulte doloroso. Na escala de mucosite da OMS descrita nas orientacións sobre coidados de apoio, o grao 2 aínda permite comer alimentos sólidos, mentres que o grao 3 limita o paciente aos líquidos. O control da dor e a cicatrización dos tecidos son resultados distintos. Un colutorio pode mellorar o primeiro sen modificar o segundo.

Esa distinción estrutura a mellor avaliación dispoñible en humanos dun colutorio de azul de metileno para este uso: un ensaio aleatorizado de fase 2 realizado en 2022 no MD Anderson, publicado en BMC Medicine como estudo da dor intratable por mucosite. Non avaliou o azul de metileno para as úlceras bucais en xeral, as infeccións da gorxa, a candidíase oral nin o uso diario dun colutorio. Avaliou un colutorio cunha formulación concreta, empregado dunha maneira concreta, para a dor refractaria.

Que avaliou o ensaio

O deseño é sinxelo: engadir un colutorio tópico aos coidados habituais, mantelo en contacto co tecido doloroso, cuspilo, repetir segundo unha pauta e medir a dor e a función ás 48 horas.

Os adultos con mucosite dolorosa malia os coidados convencionais foron asignados aleatoriamente a tratamento convencional só (n = 16) ou a tratamento convencional máis azul de metileno ao 0.025% (n = 15), ao 0.05% (n = 14) ou ao 0.1% (n = 15). Dos 69 participantes, 60 completaron o tratamento. O informe completo do ensaio indica un deseño con cegamento simple respecto da concentración, pero o grupo de control non recibiu ningún colutorio azul, polo que, na práctica, a comparación cos coidados habituais non foi cega. Non houbo un grupo placebo, algo que os autores sinalan como limitación.

A poboación estaba gravemente afectada. Entre os participantes que completaron o tratamento, o 72% recibira un transplante de células nai e o resto, quimioterapia sistémica ou terapia CAR-T. Ao incorporarse ao estudo, o 90% tiña mucosite de grao 3 segundo a OMS e o 10%, de grao 2, cunha mediana de 6 días de dor xa presente. O artigo non desagrega os diagnósticos de cancro por tipo, polo que non se lle poden atribuír afirmacións específicas sobre determinados cancros.

Cada paciente recibiu da farmacia de investigación un frasco de 100 mL de preparación farmacéutica: tomar de 6 a 10 mL, mantelo sobre as zonas dolorosas durante 5 minutos facendo enxaugaduras e gargarismos, cuspilo sen tragalo, agardar antes de enxaugar ou comer e repetir cada 6 horas durante uns 2 días. Os coidados de base continuaron e podían incluír hixiene oral, un colutorio de lidocaína, un colutorio composto coñecido como «colutorio máxico» que contiña nistatina, preparados de difenhidramina con antiácidos e opioides sistémicos.

A variable principal publicada foi o cambio na dor nunha escala de 11 puntos (0 para ausencia de dor, 10 para a peor dor) desde o inicio ata o día 2. Para a función oral empregouse unha puntuación de limitación de 0 a 6 que sumaba comer, tragar e falar, valorando cada actividade como posible, difícil ou imposible. O grao da OMS rexistrouse só no momento da inclusión, sen seguimento mediante medicións sucesivas.

Resumo do deseño e dos resultados do ensaio

Esta táboa mantén separados tres conceptos: dor, función oral e efectos adversos. Neste estudo non se demostraron a cicatrización, a eliminación de infeccións nin a redución da necesidade de opioides.

Pregunta	Que se mediu	Resultado no día 2
Diminuíu a dor?	Cambio na puntuación de dor, desde o inicio ata o día 2	Redución media de 1.69 cos coidados habituais fronte a 5.20, 4.54 e 5.15 cos colutorios ao 0.025%, 0.05% e 0.1%. Medianas das puntuacións no día 2: 5.5 fronte a 3, 2 e 2.
Melloraron as capacidades de comer, tragar e falar?	Limitación da función oral, de 0 a 6	Redución media de 0.81 cos coidados habituais fronte a 2.47, 2.79 e 2.87 coas tres concentracións do colutorio. Medianas das puntuacións no día 2: 4 fronte a 2, 1 e 2.
Con que rapidez e durante canto tempo?	Tempos comunicados polos pacientes	Entre os 44 participantes tratados co colutorio que completaron o tratamento, o 77% sentiu o alivio máximo poucos minutos despois da primeira enxaugadura. A dor reapareceu no 57%, principalmente entre as 4 e as 8 horas e cunha intensidade menor. Arredor do 59% pediu máis colutorio despois do día 2.
Cicatrizaron as úlceras máis rápido?	Grao da OMS ao longo do tempo	Non se mediu despois da inclusión. Os autores indican que o tempo de cicatrización require máis estudo.
Diminuíu o uso de opioides?	Equivalentes diarios de morfina	Non interpretable. A mediana inicial era duns 114 mg ao día, pero non se puideron separar as doses destinadas á mucosite das empregadas para outras indicacións de dor.
Que efectos nocivos apareceron?	Acontecementos adversos ata os 30 días	Ardor oral transitorio co primeiro uso (5 casos nos resultados detallados; o resumo indica 8, unha discrepancia sen resolver), incluída unha retirada. A tinguidura azul temporal desapareceu coa hixiene ou coas comidas. Non houbo acontecementos adversos graves nin tinguidura permanente aos 30 días.

En comparación cos coidados habituais, a redución da dor alcanzou o limiar convencional de significación estatística coas concentracións do 0.025% e do 0.1%, pero quedou no límite co 0.05% (P = .0506). Non houbo diferenzas entre as tres concentracións do colutorio, polo que o ensaio non identifica unha concentración óptima.

Que non avaliou este ensaio

Un lector ve un resultado positivo sobre a dor e esténdeo a un concepto próximo. Cada unha das extensións seguintes require o seu propio ensaio.

En primeiro lugar, o tratamento de infeccións. O ensaio mediu a dor e a función na mucosite asociada á quimioterapia. Non avaliou infeccións bucais bacterianas, fúnxicas ou víricas, a placa, a xenxivite nin a frescura habitual do alento. O uso dun preparado con nistatina como parte dos coidados de base non converte o colutorio experimental nun antifúnxico. A nosa visión xeral que distingue as lesións bucais comúns da mucosite causada polo tratamento do cancro mantén estas indicacións separadas.

En segundo lugar, o uso xeral dun colutorio de azul de metileno. Os participantes tiñan mucosite refractaria de grao 2 a 3 e recibían atención oncolóxica. Non se estudaron voluntarios sans, aftas comúns nin a dor de gorxa. Ese límite tamén se aborda na nosa guía sobre as afirmacións relativas á boca e á gorxa.

En terceiro lugar, a cicatrización da mucosa. Sen avaliacións sucesivas do grao nin medicións das úlceras, unha puntuación de dor menor non pode demostrar que o tecido cicatrizase antes. Os autores son explícitos neste punto.

En cuarto lugar, o azul de metileno inxerido. Os pacientes cuspían o colutorio. A absorción sistémica, as interaccións farmacolóxicas e as toxicidades do colorante inxerido non eran a exposición avaliada. Cuspir en vez de tragar forma parte da intervención; non é un detalle menor.

Por que unha solución de venda ao público non é intercambiable

A formulación dun estudo e un frasco de venda ao público poden compartir a cor e, ao mesmo tempo, diferir en todas as propiedades que determinan o efecto e o risco: concentración, volume, tempo de contacto, excipientes, calidade microbiolóxica e instrucións. Este ensaio empregou preparacións farmacéuticas con concentracións de arredor de 0.25 a 1 mg por mL, un contacto cronometrado de 5 minutos e administracións cada 6 horas. Un produto de venda ao público cunha concentración distinta, unha enxaugadura breve ou unha instrución de tragalo non reproduce ningunha desas condicións.

Os frascos do ensaio procedían dunha farmacia de investigación. O azul de metileno de venda ao público varía no seu grao de calidade e nas análises realizadas, e os erros de concentración nunha boca ulcerada non son triviais. Para comparar cómpre coñecer a concentración exacta, a lista completa de ingredientes e un certificado que cubra a solución final, non só o ingrediente en bruto. A nosa explicación das análises da solución final describe ese documento.

Os investigadores propuxeron un efecto analxésico tópico sobre as fibras nerviosas da dor expostas, posiblemente con sinalización antiinflamatoria local, e sinalaron que o colutorio non eliminaba o gusto nin o reflexo nauseoso como faría un anestésico convencional. Esa hipótese fai plausible o alivio dos síntomas. Non demostra que calquera líquido azul funcione sobre calquera lesión bucal.

Contexto de seguridade e límites

A tolerancia a curto prazo neste grupo seleccionado non establece unha seguridade xeral. O ensaio excluíu a deficiencia de glicosa-6-fosfato deshidroxenase, o embarazo, a lactación e a mucosite relacionada coa radioterapia. O azul de metileno sistémico presenta unha interacción grave cos medicamentos serotoninérxicos que pode causar síndrome serotoninérxica, un risco de hemólise na deficiencia de G6PD e precaucións durante o embarazo. Non está ben cuantificado canto dese risco sistémico se aplica a un colutorio que se cuspe correctamente, polo que é importante revisar a medicación.

Cabe esperar unha coloración azul temporal; comunique o ardor que persista máis alá do primeiro uso e non converta un colutorio que debe cuspirse nunha dose para inxerir sen unha revisión clínica.

O seguimento da eficacia na análise publicada foi de 48 horas; a vixilancia da seguridade prolongouse ata os 30 días. A mostra era pequena, os tratamentos de base variaban e o grupo de control non estaba cegado. O resultado é un sinal de fase 2 sobre o control dos síntomas, non un tratamento estándar. A nosa guía para ler investigacións sobre o azul de metileno mostra como comprobar a aleatorización, o cegamento, as variables de resultado e o seguimento antes de actuar baseándose nun único ensaio.

Preguntas para formular ao equipo de oncoloxía

A dor por mucosite xa conta con coidados de apoio establecidos, e calquera colutorio experimental debe comentarse dentro dese plan. Entre as preguntas útiles están que grao de mucosite está presente, que medidas convencionais se están empregando, que medicamentos poderían interactuar co azul de metileno, se se coñece o estado da G6PD e que resultado definiría o éxito ou a interrupción do tratamento (puntuación de dor, capacidade para tragar líquidos ou efecto adverso). Leve a referencia exacta do ensaio e os detalles da formulación, en lugar dunha afirmación xeral sobre un produto. A nosa lista de comprobación para falar co persoal clínico recolle os detalles do produto e do estudo que paga a pena imprimir.

O concepto estudado é, polo tanto, limitado: un colutorio de preparación farmacéutica, que se cuspía e se repetía con frecuencia, reduciu a dor refractaria por mucosite e mellorou as capacidades de comer, tragar e falar durante 2 días nunha pequena comparación non cega, sen demostrar unha cicatrización máis rápida, unha menor necesidade de opioides, o tratamento de infeccións nin un beneficio xeral como colutorio.