Azul de metileno para a vasoplexia e o choque séptico: que mostran os ensaios clínicos

Un paciente sae do quirófano tras unha cirurxía cardíaca cun gasto cardíaco normal e unha presión arterial que non se mantén. Noutra cama, un paciente cunha infección grave precisa doses cada vez maiores de noradrenalina para manter a presión por riba do valor obxectivo. En ambos os casos, os vasos perderon o seu ton, e ambos levaron os intensivistas a probar o azul de metileno. Este artigo revisa que se avaliou realmente nos ensaios clínicos e que resultados se obtiveron.

Dúas distincións organizan todo o que segue. En primeiro lugar, a vasoplexia tras a cirurxía cardíaca e o choque séptico son enfermidades diferentes con deseños de ensaio distintos, polo que cada unha ten a súa propia sección. En segundo lugar, precisar menos vasopresores non é o mesmo que ter unha maior supervivencia. A maioría dos ensaios mediron o primeiro; case ningún foi o suficientemente grande para esclarecer o segundo.

Por que o azul de metileno podería aumentar o ton vascular

As arterias estréitanse e dilátanse a medida que o seu músculo liso se contrae e se relaxa, e ese diámetro determina boa parte da resistencia vascular sistémica. Un dos sinais de relaxación vai desde o óxido nítrico, a través da guanilato ciclase soluble, ata o GMP cíclico, que promove a relaxación. O azul de metileno interfire nesta vía, polo que pode contrarrestar a vasodilatación profunda do choque. A súa farmacoloxía é máis ampla ca un único bloqueo específico: nun traballo experimental sobre a síntese de óxido nítrico e a relaxación dos vasos, o azul de metileno actuou en máis dun punto da cadea de sinalización. Ese traballo explica un mecanismo plausible. Non predí a resposta da presión de ningún paciente concreto.

Todos os ensaios que se presentan a continuación empregaron azul de metileno intravenoso nun hospital, ademais dos coidados intensivos habituais. Ningún deles avalía un produto oral tomado na casa.

Vasoplexia tras a cirurxía cardíaca

Aquí, vasoplexia significa unha redución grave do ton vascular tras a circulación extracorpórea: presión baixa e resistencia baixa malia un gasto cardíaco conservado. A evidencia aleatorizada para tratar a vasoplexia xa establecida baséase en gran medida nun único ensaio pequeno. Outros dous ensaios avaliaron o azul de metileno antes ou durante a cirurxía para previr a vasoplexia, o que é unha cuestión clínica diferente.

No ensaio aleatorizado de Levin e colaboradores sobre a vasoplexia posoperatoria establecida, 56 pacientes foron asignados a unha infusión de 1.5 mg/kg durante unha hora ou a placebo. A vasoplexia resolveuse rapidamente no grupo tratado, mentres que 8 de 28 pacientes do grupo placebo seguían con vasoplexia despois de 48 horas, e as mortes foron 0 de 28 fronte a 6 de 28. O resultado de reversión do choque é notable, pero 56 pacientes non permiten establecer un efecto sobre a supervivencia, e a diferenza de mortalidade é demasiado fráxil para xeneralizala.

Os ensaios de prevención apuntan en direccións dispares. No estudo de Ozal e colaboradores en pacientes de alto risco sometidos a bypass coronario, a infusión preoperatoria reduciu a vasoplexia de 13 de 50 a 0 de 50. Maslow e colaboradores observaron un efecto intraoperatorio de menor duración durante a circulación extracorpórea, mentres que Cho e colaboradores non atoparon practicamente ningunha vantaxe hemodinámica nin en canto aos vasopresores. A prevención en pacientes cirúrxicos seleccionados e o tratamento de rescate da vasoplexia establecida deben interpretarse como afirmacións separadas, con evidencias separadas.

Choque séptico

O choque séptico combina unha infección cunha insuficiencia circulatoria que persiste tras a administración de líquidos, polo que a noradrenalina pasa a ser a base do tratamento e os ensaios investigan se o azul de metileno acurta a exposición ás catecolaminas. O sinal é máis consistente ca na cirurxía, pero segue sendo heteroxéneo, e refírese á redución do uso de vasopresores, non á supervivencia.

O maior ensaio recente é o estudo aleatorizado de Ibarra-Estrada e colaboradores de 2023 sobre o uso temperán de azul de metileno como tratamento adxuvante, no que os 91 adultos analizados recibiron unha infusión de seis horas ao día ata completar tres doses ou un placebo equivalente, ademais de noradrenalina, hidrocortisona e vasopresina segundo a indicación. A mediana do tempo ata suspender os vasopresores foi de 69 horas fronte a 94 horas, mentres que a mortalidade e a duración da ventilación foron similares. Os ensaios anteriores eran máis pequenos: o ensaio piloto de Kirov e colaboradores con 20 pacientes mostrou grandes reducións das catecolaminas cun bolo de 2 mg/kg seguido de infusións con doses crecentes, e Memis e colaboradores observaron unha presión arterial media maior tras a infusión (85 fronte a 74 mmHg), sen un criterio de valoración da redución do uso de vasopresores. Pola contra, un ensaio de Dong e colaboradores con 72 pacientes e controlado con placebo non atopou ningunha vantaxe relevante en canto á noradrenalina ou á presión, e unha comparación atopou que a vasopresina era superior ao azul de metileno como segundo vasopresor ás 12 e 24 horas. Un traballo de determinación de doses de Juffermans e colaboradores mostrou que a presión e a resistencia aumentaban coa dose, coa alteración da perfusión esplácnica como motivo de preocupación a 7 mg/kg.

Táboa de ensaios

IV significa intravenoso. NE significa noradrenalina. MAP significa presión arterial media. SVR significa resistencia vascular sistémica. Cada fila describe unha exposición nun estudo, non unha recomendación de tratamento.

Demostra algo disto que hai menos mortes?

As análises combinadas pareceron máis favorables ca os ensaios individuais, pero as estimacións favorables debilítanse cando se examinan con atención. Unha síntese de 2024 de seis ensaios de choque séptico atopou un risco relativo de mortalidade a curto prazo de 0.66, pero o efecto perdeu a significación estatística ao excluír os ensaios con alto risco de nesgo. A síntese máis recente baseada exclusivamente en ensaios controlados aleatorizados, que abrangue nove ensaios e 535 pacientes, atopou unha razón de posibilidades de mortalidade aos 28 a 30 días de 0.73 cun intervalo de confianza de 0.40 a 1.36, que non é significativa, e a súa análise secuencial de ensaios estimou que farían falta 1,773 pacientes fronte aos poucos centos dispoñibles. O resumo honesto é que un beneficio na supervivencia non está demostrado, non que se demostrase que non existe.

Notas de seguridade da evidencia hospitalaria

Os efectos frecuentes nos ensaios foron a urina azul ou verde e os cambios de cor da pel, cunha elevación moderada da metahemoglobina. Os riscos graves proceden da información do produto intravenoso autorizado, máis que dos recontos de acontecementos dos ensaios: síndrome serotoninérxica cando se combina con medicamentos serotoninérxicos ou opioides, contraindicación na deficiencia de G6PD polo risco de hemólise, lecturas falsamente baixas do pulsioxímetro durante a infusión e pouco despois dela, e hipertensión como reacción adversa notificada. Varios ensaios recentes excluíron pacientes con deficiencia de G6PD ou exposición recente a fármacos serotoninérxicos, polo que as súas táboas de seguridade sen incidencias non miden o risco neses grupos. Esta evidencia tamén debe considerarse xunto coa visión xeral dos usos clínicos e a avaliación da seguridade; os lectores que non estean familiarizados co deseño dos ensaios poden comezar pola guía para ler a investigación sobre o azul de metileno.

A vasoplexia e o choque séptico poderían chegar a xustificar revisións en profundidade separadas se a evidencia aumenta, pero a bibliografía actual encaixa nunha única revisión de coidados críticos: un efecto vasoconstritor real e unha redución do uso de vasopresores, máis claros na vasoplexia establecida e no choque séptico temperán, sen unha mellora demostrada da supervivencia e con límites de seguridade que exclúen varios grupos de pacientes. Calquera persoa que afronte estas situacións xa está en coidados intensivos, e o azul de metileno neste contexto é unha decisión da UCI tomada polo equipo responsable do tratamento, non un tratamento doméstico deducido das infusións hospitalarias.