Päivittäinen ja pitkäaikainen metyleenisinisen käyttö: näyttö ja rajoitukset

Tutkimusnäyttö ei osoita yleistä päivittäistä metyleenisinisen käyttöohjelmaa terveille aikuisille. Toistuvaa altistusta ihmisillä on tutkittu, mukaan lukien pieni kuuden kuukauden psykiatrinen tutkimus. Pidempiä tutkimuksia on tehty myös samankaltaisella mutta kemiallisesti erilaisella valmisteella. Kumpikaan tutkimusryhmä ei osoita, että määrittelemätön vähittäismyyntiliuos olisi turvallinen tai hyödyllinen määräämättömän pitkään käytettynä.

Hyödyllinen kysymys on täsmällisempi kuin ”Onko sitä tutkittu pitkäaikaisesti?” Olennaista on: mitä ainetta, millä antoreitillä, kenelle, kuinka pitkään ja mitä lopputuloksia mitaten?

Tarkastele altistusta ja seurantaa erikseen

Altistusjakso kuvaa aikaa, jolloin hoitoa annettiin. Seuranta kuvaa aikaa, jolloin tutkijat tarkistivat osallistujien tilanteen myöhemmin. Kolmen kuukauden seuranta viiden hoitopäivän jälkeen ei tarkoita kolmen kuukauden annostelua. Vastaavasti tutkimus, joka päättyy hiirten ollessa 30 kuukauden ikäisiä, ei välttämättä sisällä 30 kuukauden hoitoa.

Kansikuva havainnollistaa tätä eroa kaavamaisesti. Sen pisteet ovat selittäviä, eivät mitattua tutkimusdataa. Alla oleva kaavio esittää valittujen tutkimusten todelliset kestot. ”Erillistä seurantaa ei raportoitu” tarkoittaa, ettei viitattu julkaisu osoita erillistä hoidon jälkeistä havainnointijaksoa; se ei tarkoita, että kaikki mahdolliset myöhemmät lopputulokset olisi arvioitu ja todettu normaaleiksi.

Tutkimusten kestokaavio

Tutkimus ja malli	Valmiste ja antoreitti	Altistusjakso	Havainnointi tai seuranta	Mitattu pääkysymys
Rodriguez ja kollegat: terveiden aikuisten aivokuvantaminen	USP metyleenisininen, metyylitioniinikloridi; suun kautta	Yksi antokerta	Lähtötilanne ja uusi MRI alkaen 60 minuuttia myöhemmin	Akuutit muutokset aivojen verenkierrossa ja verkostoissa, ei pitkäaikaisturvallisuus
Ibarra-Estrada ja kollegat: 91 septistä sokkia sairastavaa potilasta	Metyleenisininen keittosuolaliuoksessa; laskimoinfuusio	Kolme päivittäistä infuusiota, kukin kuusi tuntia	Kliinisiä lopputuloksia arvioitiin päivään 28 asti	Vasopressorien käyttö, sairaalahoidon lopputulokset, kuolleisuus ja haittavaikutukset
Zoellner ja kollegat: 42 PTSD:tä sairastavaa osallistujaa	Metyleenisininen; suun kautta, psykoterapian yhteydessä	Anto viiden päivittäisen mielikuvissa toteutetun altistuskerran jälkeen	Arvioinnit kolmen kuukauden seurantaan asti	Oireet ja toimintakyky lyhyen yhdistelmäintervention jälkeen
Gureev ja kollegat: C57BL/6-hiiret	MB kahdella raportoidulla päivittäisellä altistustasolla; antoreittiä ei määritelty menetelmissä selvästi	Neljä viikkoa	Viikoittainen ulostenäytteenotto; sokkelotestaus viimeisten viiden päivän aikana; erillistä palautumisseurantaa ei raportoitu	Mikrobiomin koostumus ja suorituskyky sokkelossa
Jena ja Chainy: naaraspuoliset Wistar-rotat	Metyleenisininen juomavedessä; suun kautta	30 päivää	Tutkimuksen lopussa otetut veri-, maksa- ja munuaisnäytteet	Valitut oksidatiivisen stressin ja seerumin mittaukset; viisi eläintä ryhmää kohti
Alda ja kollegat: 37 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavaa osallistujaa	Metyleenisinikapselit; suun kautta; suurempi verrattuna pienempään aktiiviseen annokseen	26 viikon vaihtovuorotutkimus: kaksi 12 viikon hoitojaksoa sekä titraus- ja vaihtoviikot	Säännölliset käynnit hoidon aikana; kognitio arvioitiin lähtötilanteessa sekä viikoilla 13 ja 26	Jäljellä olevat mielialaoireet, kognitio ja siedettävyys olemassa olevan hoidon yhteydessä
Poudel ja kollegat: luuston ikääntyminen hiirillä	MB juomavedessä ikääntyneille naaraspuolisille C57BL/6J-hiirille; MB rehussa uros- ja naaraspuolisille UM-HET3-hiirille	Kuusi tai 12 kuukautta ikääntyneillä naarailla; 15 kuukautta UM-HET3-hiirillä, seitsemän kuukauden iästä 22 kuukauden ikään	Luumittaukset määritetyissä päätepisteissä; ei erillistä hoitovapaata seurantaa	Ikään liittyvä luurakenne, ei kattava ihmisten turvallisuusarvio
Gauthier ja kollegat: 891 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta	Leukometyylitioniini-bis(hydrometaanisulfonaatti), LMTM; suun kautta	15 kuukauden satunnaistettu hoitojakso	Kliiniset ja turvallisuusarvioinnit tutkimuksen aikana	Kognitio, päivittäinen toimintakyky ja haittatapahtumat; pieniannoksinen LMTM-verrokki
Auerbach ja kollegat: F344/N-rotat ja B6C3F1-hiiret	Metyleenisinistrihydraatti metyyliselluloosassa; anto suun kautta mahaletkulla	Kaksi vuotta, viisi päivää viikossa	Elossaolon seuranta ja kudospatologia tutkimuksen päättymiseen asti	Krooninen toksisuus ja karsinogeenisuus

Näitä rivejä ei voi käyttää keskenään vaihdettavina annossuosituksina. Mahalettkulla annettaessa aine toimitetaan suoraan mahalaukkuun; juomavesi ja rehu mahdollistavat erilaiset saantitavat. Laskimoinfuusio ohittaa suolistoimeytymisen. Altistuksen kesto ei poista näitä eroja.

Mitä toistuva käyttö ihmisillä kertoo

Kaksisuuntaista mielialahäiriötä koskeva tutkimus antaa toistuvasta suun kautta otettavasta metyleenisinisestä merkityksellisempää tietoa kuin yksittäinen aivokuvaus. Tutkimuksen 37 osallistujasta kuitenkin vain 27 suoritti sen loppuun. Osallistujilla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö, he saivat jo lamotrigiinia ja heitä seurattiin hoidon aikana. Vertailussa käytettiin pienempää metyleenisinisen annosta inertin lumelääkkeen sijasta. Tällainen tutkimusasetelma ei voi osoittaa jatkuvan käytön turvallisuutta terveillä ihmisillä eikä luotettavasti sulkea pois harvinaisia haittoja.

Alzheimer-tutkimuksessa tarvitaan lisäksi toinen erottelu. LMTM on stabiloitu pelkistetty metyylitioniinivalmiste, jossa on erilaiset vastaionit, eikä tavallinen metyleenisinikloridiliuos. Sen 15 kuukauden kestoa ei pidä esittää 15 kuukauden testauksena kuluttajille tarkoitetulla metyleenisinivalmisteella. Ennalta määritetty ensisijainen analyysi ei osoittanut suurempien annosten hyötyä pieniannoksiseen verrokkiin nähden. Ruoansulatuskanavan ja virtsateiden haittatapahtumia sekä hemoglobiinin vähenemistä raportoitiin. Pidempi havainnointi tuotti turvallisuustietoa; se ei osoittanut riskin puuttumista.

Mitä eläintutkimukset lisäävät tietoon

Eläintutkimuksissa voidaan tarkastella kudoksia ja toistuvia altistuksia tavoilla, joita olisi vaikea tutkia ihmisillä. Ne osoittavat myös, miksi suotuisa tulos yhdessä mittarissa ei riitä.

30 päivän rottakokeessa maksan lipidiperoksidaatio lisääntyi samalla kun munuaisissa mitattu arvo pieneni. Useat antioksidantteihin liittyvät mittaukset eivät muuttuneet. Koko tutkimuksen kuvaaminen ”antioksidanttiseksi suojaksi” peittäisi tämän elinkohtaisen eron. Neljän viikon hiirikokeessa suurempi altistus aiheutti suurempia muutoksia mikrobiomissa. Tutkimus ei osoittanut, säilyivätkö nämä muutokset käytön lopettamisen jälkeen.

Pidempi altistus ei myöskään automaattisesti tuottanut tavoiteltua hyötyä. Luuston ikääntymistä koskevissa kokeissa ikään liittyvää luukatoa ei estetty. Niiden merkitys pitkäikäisyyttä koskevien väitteiden kannalta riippuu päätepisteestä: luun morfologia, elossaolo ja ihmisen elinikä ovat erillisiä kysymyksiä.

National Toxicology Programin krooninen tutkimus tunnisti karsinogeenista aktiivisuutta, mutta näytön taso vaihteli sukupuolen ja lajin mukaan. Siihen liittyvässä kahden vuoden tutkimusjulkaisussa raportoitiin myös anemiaa joissakin altistuneissa ryhmissä. Nämä havainnot eivät anna numeerista syöpäriskiä ihmisille tarkoitetulle vähittäismyyntikäyttöohjelmalle. Ne kuitenkin osoittavat, ettei kahden vuoden eläinaltistusta voida pitää yksiselitteisen rauhoittavana näyttönä. Karsinogeenisuutta koskeva näyttö selitettynä käsittelee näitä havaintoja erikseen.

Riippuvuus, vieroitus, toleranssi ja syklinen käyttö

Nämä termit kuvaavat eri kysymyksiä.

Riippuvuus tarkoittaa heikentynyttä käytön hallintaa ja käytön jatkamista haitoista huolimatta. Edellä mainitut tutkimukset eivät osoita metyleenisiniseen liittyvää riippuvuusoireyhtymää. Niitä ei myöskään suunniteltu osoittamaan, ettei pitkäaikaisilla valvomattomilla käyttäjillä olisi riippuvuuspotentiaalia.
Vieroitus tarkoittaa toistettavissa olevaa oireyhtymää aineen käytön vähentämisen tai lopettamisen jälkeen. En löytänyt kontrolloitua näyttöä, joka määrittelisi metyleenisiniselle tyypillisen vieroitusoireyhtymän. Väsymys, ahdistuneisuus tai keskittymisvaikeudet lopettamisen jälkeen ovat havaintoja, joita kannattaa selvittää, mutta ne eivät yksin riitä osoittamaan vieroitusta. Taustalla olevan ongelman uusiutuminen, muut aineet ja unen muutokset voivat vaikeuttaa tulkintaa.
Toleranssi tarkoittaa vasteen heikkenemistä samaan altistukseen ajan myötä. Subjektiivisen ”tehosteen” hiipuminen ei kerro sen syytä eikä osoita, että suurempi annos olisi asianmukainen. Tämän väitteen tutkiminen edellyttäisi toistuvia standardoituja lopputulosmittauksia ja altistuksen mittaamista.
Syklinen käyttö tarkoittaa suunniteltuja käyttö- ja taukojaksoja. Viitattu näyttö ei validoi käyttöaikataulua, joka ehkäisisi toleranssia, riippuvuutta tai kumulatiivisia haittoja. Viisi päivää viikossa toteutettu eläintoksikologinen tutkimusohjelma on kokeellinen aikataulu, ei suositus ihmisten sykliseen käyttöön.

Hakutulokset voivat myös sekoittaa tutkittavan aineen siihen aineeseen, joka aiheuttaa riippuvuutta. Esimerkiksi opioiditoleranssia ja vieroitusta koskevassa kokeessa metyleenisinistä käytettiin opioideille altistetussa solumallissa. Tutkimus ei käsitellyt metyleenisinisen käytön lopettamisesta johtuvaa vieroitusta.

Avoimeksi jäävät kysymykset

Terveillä aikuisilla, jotka käyttävät metyleenisinistä toistuvasti, viitattu tutkimusnäyttö ei osoita, kuinka pitkään mahdollinen hyöty säilyy, mikä olisi optimaalinen lopettamisajankohta, millainen olisi validoitu syklisen käytön aikataulu tai kuinka yleisiä viiveellä ilmenevät haittavaikutukset ovat. Se ei myöskään osoita, ennustaako normaali lyhyen aikavälin laboratoriotulos turvallisuutta vuosien kuluttua.

Kumulatiivinen riski ja lääkkeen kertyminen elimistöön liittyvät toisiinsa, mutta ovat eri asioita. Toistuva altistus voi olla merkityksellistä, vaikka lääke ei kertyisi elimistöön määräämättömästi, ja uusi yhteisvaikutuksia aiheuttava lääke voi muuttaa riskiä ongelmattoman käyttöjakson jälkeen. Nykyinen laskimonsisäisen PROVAYBLUE-valmisteen pakkausmerkintä dokumentoi vakavia serotonergisiä yhteisvaikutuksia, hemolyyttisen anemian riskin ja suuremman altistuksen munuaistoiminnan ollessa heikentynyt. Se ei anna hyväksyntää määräämättömän pitkälle suun kautta tapahtuvalle käytölle.

Yksilöllistä päätöstä varten hyödyllisiä tietoja ovat tarkka valmiste, antoreitti, määrä, käyttötiheys, aloituspäivä, muut lääkkeet ja mahdolliset oireet. Tarkastele kuinka kauan metyleenisininen säilyy elimistössä yhdessä sen haittavaikutusten ja vasta-aiheiden kanssa. Aiempi hyvä siedettävyys on näyttöä aiemmasta altistuksesta, ei tae seuraavan altistuksen turvallisuudesta.