Metyleenisininen, tyramiini ja fermentoidut elintarvikkeet

Metyleenisininen estää monoamiinioksidaasia, joten kypsytettyjä juustoja, fermentoituja kasviksia ja muita tyramiinia sisältäviä elintarvikkeita koskevilla kysymyksillä on farmakologinen perusta. Tämä havainto ei kuitenkaan määritä yleispätevää luetteloa metyleenisinisen yhteydessä vältettävistä elintarvikkeista eikä turvallista odotusaikaa. Toisen MAO:n estäjän ruokavalio-ohjeita ei voi sellaisenaan soveltaa metyleenisiniseen.

Kahteen kysymykseen tarvitaan erilliset vastaukset: voiko tyramiinin hajoamisen väheneminen voimistaa ruokaan liittyvää verenpainereaktiota, ja voiko serotoniinin hajoamisen väheneminen aiheuttaa toksisuutta yhdessä serotonergisten lääkkeiden kanssa? Fermentoitujen elintarvikkeiden välttäminen ei ratkaise jälkimmäistä kysymystä.

Miksi tyramiini nousee esiin

Tyramiini on biogeeninen amiini, jota jotkin mikro-organismit muodostavat tyrosiiniaminohaposta. ETH Zürichin hanke fermentoitujen elintarvikkeiden tyramiinista kuvaa tätä prosessia juustossa ja fermentoidussa lihassa. Fermentointi on siis olennaista, mutta sana ”fermentoitu” ei kerro, kuinka paljon tyramiinia annos sisältää.

Mikrobikannat, raaka-aineet, kypsytys, säilytys ja annoskoko vaikuttavat altistumiseen. Olomoucin rahkajuustoa koskevassa kokeellisessa tutkimuksessa tutkijat mittasivat biogeenisiä amiineja kromatografisesti ja vaihtelivat säilytyslämpötilaa ja -aikaa. Tyramiinipitoisuudet vaihtelivat huomattavasti tutkittujen olosuhteiden välillä. Mittaukset kuvaavat kyseistä juustokoetta, eivät luotettavaa arvoa jokaiselle keittiössä olevalle juustolle, hapankaalille tai jogurtille.

Tavallisesti ruoansulatuskanavan monoamiinioksidaasi auttaa hajottamaan ravinnosta saatuja amiineja ennen kuin niitä pääsee merkittäviä määriä verenkiertoon. Jos tämä suoja heikkenee riittävästi, imeytynyt tyramiini voi edistää noradrenaliinin vapautumista sympaattisista hermoista ja nostaa verenpainetta. EMSAM-valmisteen lääkemääräystiedot selittävät tämän tyramiinin vaikutusmekanismin. Ne havainnollistavat myös olennaista eroa: mekanismi selittää, miksi yhteisvaikutus on mahdollinen, mutta lääkekohtaiset tutkimukset määrittävät, miten se huomioidaan kyseisen lääkkeen ohjeissa.

”MAOI” ei tarkoita yhtä ruokavaliosääntöä

Monoamiinioksidaasilla on kaksi muotoa, MAO-A ja MAO-B. Lääkkeet eroavat toisistaan siinä, kumpaa muotoa ne estävät, kuinka voimakkaasti ne estävät sitä tietyllä altistustasolla ja onko esto palautuva. Ne eroavat myös siinä, miten ne päätyvät suolistoon, maksaan ja muihin kudoksiin.

Vanhemmat epäselektiiviset, palautumattomat MAO:n estäjät, kuten tranyylisypromiini, eroavat palautuvasta MAO-A:n estäjästä, kuten moklobemidistä. Palautuva esto voi vähentää tyramiinin vaikutuksen voimistumista, mutta ”palautuva” ei tarkoita yhteisvaikutuksetonta. Moklobemidin valmisteyhteenveto ei yleensä edellytä erityisruokavaliota, mutta siinä neuvotaan silti välttämään suuria määriä tyramiinipitoista ruokaa.

16 terveellä vapaaehtoisella tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin suoraan moklobemidiä ja tranyylisypromiinia toistuvan hoidon aikana. Tutkijat antoivat kasvavia määriä tyramiinia aterian yhteydessä ja mittasivat määrän, joka tarvittiin nostamaan systolista verenpainetta vähintään 30 mmHg. Tranyylisypromiini voimisti verenpainetta nostavaa vastetta huomattavasti enemmän kuin moklobemidi. Kyseessä oli kontrolloitu altistuskoe, ei kotona tehtävä ruokakoe eikä metyleenisinistutkimus.

Antoreitti ja altistuminen ovat merkityksellisiä myös saman lääkkeen eri käyttötavoissa. Selegiliinilaastarin valmistetiedoissa erotellaan tutkitut vahvuudet: tutkimusnäytön perusteella ruokavaliota ei tarvitse muuttaa vahvuudella 6 mg 24 tunnissa, kun taas vahvuuksiin 9 ja 12 mg 24 tunnissa liittyy ruokavaliorajoituksia. Nämä luvut koskevat kyseistä laastaria. Ne eivät ole suun kautta otettavaan metyleenisiniseen siirrettäviä raja-arvoja.

Mitä metyleenisinistutkimus osoittaa

Ramsayn ja kollegoiden vuoden 2007 entsyymitutkimuksessa tutkijat testasivat puhdistettua ihmisen MAO:ta kineettisillä ja spektroskooppisilla menetelmillä. Metyleenisininen esti MAO-A:ta voimakkaasti ja palautuvasti; MAO-B:n estäminen edellytti suurempia pitoisuuksia. Tämä osoittaa molekyylitason vuorovaikutuksen. Se ei mittaa fermentoidun aterian aiheuttamaa verenpainereaktiota suun kautta otettavaa valmistetta käyttävillä ihmisillä.

Myös itse tyramiinista on vanhempaa kokeellista näyttöä. Koiran suolilievevaltimon kudoksella tehdyissä kokeissa metyleenisininen vähensi tyramiinin deaminaatiota kudoshomogenaateissa ja muutti noradrenaliinin käsittelyä. Homogenaatti on hajotettua kudosta, jota tutkitaan eläimen ulkopuolella. Siinä mitattua pitoisuutta ei voi muuntaa turvalliseksi suun kautta otettavaksi määräksi tai ruoka-annokseksi.

Tässä tarkastelemistani lähteistä en löytänyt ihmisillä tehdyn ruoka-altistuskokeen tulosta, joka vahvistaisi yleisen ruokavalion tai välttämisajan tavallisille metyleenisinivalmisteille. Tämä on löydetyn näytön rajoitus, ei todiste siitä, että kaikki ruokayhdistelmät olisivat turvallisia tai ettei asiaankuuluvaa tutkimusta olisi olemassa. Samankaltainen valmistemuoto, eri antoreitti tai entsyymimääritys vaatisivat kukin oman sovellettavuusarvionsa.

Näyttötaulukko: ruoka, lääkkeet ja antoreitti

Lue jokainen rivi kokonaisuutena vasemmalta oikealle. Yhtä lopputulosta koskeva näyttö ei automaattisesti vastaa viereiseen kysymykseen.

Altistus tai kysymys	Saatavilla oleva näyttö	Mitä se tukee	Mitä jää avoimeksi
Tyramiini yhdessä vanhempien MAOI-masennuslääkkeiden kanssa	Lääkekohtaiset valmistetiedot ja kontrolloidut tyramiinialtistuskokeet ihmisillä	Ruokaan liittyvä verenpainetta nostava yhteisvaikutus voi olla kliinisesti merkittävä	Nämä ohjeet eivät määritä metyleenisinisen yhteydessä noudatettavaa ruokavaliota
Metyleenisininen yhdessä tyramiinin kanssa laboratoriojärjestelmissä	Edellä kuvatut puhdistetulla entsyymillä ja eläinkudoksella tehdyt kokeet	Perusteltu huoli amiinien hajoamisen vähenemisestä	Ihmisen vaste ateriaan, ruokarajoitukset ja niiden kesto valmistemuodon ja antoreitin mukaan
Laskimoon annettava metyleenisininen yhdessä serotonergisten lääkkeiden kanssa	Kliiniset raportit ja PROVAYBLUE-valmisteen kehystetty varoitus	Vakava, mahdollisesti kuolemaan johtava serotoniinitoksisuuteen liittyvä yhteisvaikutus	Nämä raportit eivät määritä tyramiinipitoiseen ruokaan liittyvän riskin suuruutta
Suun kautta otettava metyleenisinistä sisältävä lääke yhdessä serotonergisten lääkkeiden kanssa	Julkaistu yksittäinen tapausraportti	Suun kautta antamisen ei voi olettaa poistavan serotoniinitoksisuuden riskiä	Esiintymistiheys ja altistuksen ja vasteen suhde eri suun kautta otettavilla valmisteilla
Iholle levittäminen, paikallinen kudosaltistus tai ”pieniannoksisiksi” kuvatut valmisteet	Tässä tarkastellut lähteet eivät määritä yleistä elintarviketurvallisuutta koskevaa sääntöä	Antoreitti, valmistemuoto, imeytyminen, määrä ja toistuva käyttö edellyttävät erillistä arviointia	Vahvistettu elintarvikkeiden välttämisaika tai yhteisvaikutukseton raja-arvo

PROVAYBLUE-valmisteen nykyiset valmistetiedot koskevat laskimoon annettavaa injektiota. Niiden kehystetty varoitus käsittelee serotoniinioireyhtymää serotonergisten lääkkeiden ja opioidien yhteydessä. Ne eivät anna tyramiinia koskevaa ruokavalioaikataulua. Tätä puuttuvaa tietoa tai lääkityksen ajoitusohjeita ei pidä tulkita elintarviketurvallisuuden takeeksi.

Myös suun kautta tapahtuvalla altistumisella on kliinistä merkitystä: Zuschlag ja kollegat raportoivat serotoniinitoksisuudesta sen jälkeen, kun suun kautta otettava, metyleenisinistä sisältävä virtsateiden kipulääke aloitettiin henkilöllä, joka käytti useita serotonergisiä lääkkeitä. Yksittäisen tapauksen perusteella ei voi arvioida ilmaantuvuutta eikä erottaa kaikkia myötävaikuttavia tekijöitä. Se kuitenkin kumoaa oletuksen, että suun kautta antaminen tekisi tästä yhteisvaikutuksesta merkityksettömän.

Verenpaineoireet ja serotoniinitoksisuus ovat eri kysymyksiä

Tyramiinin aiheuttamassa verenpainereaktiossa on kyse liiallisesta adrenergisesta aktiivisuudesta ja mahdollisesti vakavasta verenpaineen noususta. Serotoniinitoksisuudessa on kyse liiallisesta serotonergisestä aktiivisuudesta, ja siihen voi liittyä levottomuutta, kuumetta, hikoilua, lihasjäykkyyttä tai nykimistä sekä verenpaineen epävakautta. Oireet voivat olla päällekkäisiä. Aterian jälkeinen päänsärky ei yksin kerro mekanismia.

Hakeudu välittömästi päivystykseen, jos epäillyn yhteisvaikutuksen jälkeen ilmenee äkillistä voimakasta päänsärkyä, rintakipua, uutta heikkoutta tai puhevaikeuksia, lyyhistymistä tai kuumetta, johon liittyy sekavuutta ja huomattavaa lihasjäykkyyttä tai nykimistä. Älä odota ruoan tunnistamista tai yritä toistaa reaktiota. Ota tuotepakkaus ja lääkityslista mukaan, jos ne ovat helposti saatavilla.

Suunniteltua käyttöä varten hyödyllinen kysymys on täsmällinen: ”Mitä ruokavalio-ohjeita sovelletaan tähän valmistemuotoon, antoreittiin, määrään ja hoidon kestoon, ja mikä näyttö tukee ohjeiden kestoa?” Älä lopeta määrättyjä lääkkeitä verkosta löytyvän käyttöohjelman vuoksi äläkä päättele turvallisuutta ilmaisusta ”pieni annos”.

Kirjaa tuote ja altistukset terveydenhuollon ammattilaisen kanssa käytävän keskustelun tarkistuslistaan. Erilliset oppaat metyleenisinisen lääkeyhteisvaikutuksista ja verenpainevaikutuksista käsittelevät näitä kliinisiä kysymyksiä tarkemmin. Alkoholiin, kofeiiniin ja ravintolisiin liittyviin kysymyksiin sisältyy muitakin mekanismeja, kun taas välittäjäainetutkimus selittää, miksi entsyymitutkimuksen tulos ei voi ennustaa yksilön välittäjäainetasoja.