Artikkeli
Metyleenisininen ja sydänterveys: kudostutkimukset, eläinmallit ja kliininen käyttö
Lukija kohtaa saman viikon aikana kaksi väitettä. Toisen mukaan metyleenisininen tehostaa mitokondrioiden soluhengitystä diabeettisten rottien sydämissä. Toisen mukaan sitä käytetään sairaaloissa sydänleikkausten yhteydessä. Luonteva päätelmä on, että metyleenisinisestä olisi sydänhyötyjä vajaatoiminnan hoidossa tai sydämen yleisessä suojaamisessa.
Tämä päätelmä sekoittaa kolme erillistä asiaa. Ensimmäinen on biokemiallinen vaikutus eristettyjen mitokondrioiden sisällä. Toinen on kudoksen kemiallisten prosessien muutos kehon ulkopuolella. Kolmas on potilaan kliininen hoitotulos, kuten oireiden tai sairaalakäyntien väheneminen tai pidempi elossaoloaika. Kukin perustuu omaan toimintaperiaatteeseensa. Yhdellä tasolla saatu tulos ei automaattisesti päde seuraavalla.
Tässä artikkelissa nämä tasot pidetään erillään. Siinä tarkastellaan sydämen mitokondriotutkimuksia, ihmisen sydän- ja verisuonikudosten tutkimuksia, kokonaisilla eläimillä tehtyjä tutkimuksia sekä erillistä sairaalaympäristöä, jossa metyleenisininen vaikuttaa verenkiertoon.
Sydäntä koskevan tutkimusnäytön taulukko
Taulukko on tämän aiheen keskeinen jäsennys. Se erottaa eristetyt kudosvalmisteet, kokonaiset eläimet ja kliiniset tilanteet toisistaan, koska ne vastaavat eri kysymyksiin.
| Näytön taso | Mitä tutkittiin | Mikä muuttui | Mitä se ei osoita |
|---|---|---|---|
| Eristetyt sydämen mitokondriot, diabeettiset ja terveet rotat | Akuutisti lisätty 0.1 mikromolaarinen metyleenisininen mitokondrioihin, joille annettiin kompleksin I tai kompleksin II substraatteja | Hapenkulutus kasvoi kummallakin substraattityypillä. Vetyperoksidin vapautuminen lisääntyi kompleksin I substraateilla ja väheni kompleksin II substraattina toimivalla sukkinaatilla. Kalsiumin pidätyskyky ei muuttunut. | Tämä ei osoita pumppaustoiminnan, oireiden tai elossaoloajan paranemista elävällä potilaalla. Valmisteessa ei ole sepelvaltimoverenkiertoa, verenpaineen säätelyä, munuaisia, hermoja eikä lääkkeiden yhteisvaikutuksia. |
| Diabeettisen rotan sydän kokonaisessa eläimessä, pitkäaikainen annostelu | Metyleenisinistä 10 mg painokiloa kohti päivässä; sydämen ultraäänitutkimus, hemodynaaminen tutkimus, respirometria ja proteomiikka | NADH:n hapettuminen lisääntyi, NAD:n määrä ja sirtuiini 3:n aktiivisuus kasvoivat ja lysiinin asetylaatio väheni 83 kohdassa 34 mitokondrioproteiinissa. Rasvahappojen hapettuminen muuttui ja sydämen toiminta parani diabeettisilla eläimillä. Itse diabetekseen liittyvä kompleksin I häiriö ei korjaantunut. | Tämä ei osoita metyleenisinisen soveltuvan ihmisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Eläinlaji, diabetesmalli, annos ja korvikemuuttujat estävät tulosten suoran soveltamisen ihmisen sydämen vajaatoimintaan. |
| Ihmisen sydämen ja verisuonten rasvakudos, ex vivo | Sydänleikkaukseen tulevien 25 sydämen vajaatoimintapotilaan epikardiaalinen ja perivaskulaarinen rasvakudos, jota inkuboitiin 0.1 mikromolaarisen metyleenisinisen kanssa 24 tuntia | Molempia monoamiinioksidaasin isoformeja esiintyi, pääasiassa MAO-A:ta. Metyleenisininen vähensi MAO:n ilmentymistä ja reaktiivisia happiyhdisteitä. Lisätty serotoniini lisäsi vetyperoksidia MAO-A:n kautta, ja metyleenisininen kumosi tämän nousun osittain. | Kehon ulkopuolella tutkittu kudos ei ole hoitokoe. Se ei osoita, että metyleenisinisen ottaminen parantaisi kammioiden toimintaa tai kliinisiä hoitotuloksia. |
| Kokonaiset, tajuissaan olevat koirat rasituksen aikana | Uuden metyleenisinisen latausannos ja jatkuva infuusio juoksumattorasituksen aikana, vertailuna keittosuolaliuos | Valtimoveren laktaatin ja pyruvaatin suhde pieneni, mikä osoitti hapetus-pelkistystilan muutosta. Sydämen minuuttitilavuus, syke, supistuvuus, valtimopaine ja katekoliamiinivasteet rasituksen aikana pysyivät ennallaan. | Tämä ei tue ajatusta, että hapetus-pelkistystilan muutos parantaisi rasituksensietokykyä tai sydämen suorituskykyä. Koirilla ei ollut kliinistä sydämen vajaatoimintaa. |
| Hemodynaamiset hoitotilanteet sairaalassa | Laskimonsisäinen metyleenisininen sydänleikkauksen jälkeiseen vasoplegiaan, septisen sokin lisähoitoon ja hankinnaisen methemoglobinemian hyväksyttyyn hoitoon | Keskivaltimopaine ja verisuonivastus voivat nousta ja vasopressorien tarve vähentyä valikoiduissa verisuonten laajenemisesta johtuvissa sokkitilanteissa. Methemoglobinemian yhteydessä methemoglobiinin määrä vähenee, jolloin hapenkuljetus palautuu. | Akuutti laskimonsisäinen verenpaineen tai hapenkuljetuksen tukeminen ei ole näyttöä pitkäaikaisesta suun kautta annettavasta hoidosta sepelvaltimotautiin, ateroskleroosiin tai sydämen vajaatoimintaan. Antoreitti, annos, kesto ja sairaus ovat erilaisia. |
Lue ensin viimeinen sarake läpi. Se korjaa ajattelumallia tavalla, joka puuttuu useimmista metyleenisinisen sydänhyötyjä käsittelevistä kirjoituksista.
Mitä eristetyt sydämen mitokondriot osoittavat
Diabeettisen sydämen tutkimuksessa tutkittiin mitokondrioita, jotka oli eristetty terveistä rotista ja rotista, joille oli aiheutettu diabetes streptotsotosiinilla. Korkean erotuskyvyn respirometrialla mitattiin hapenkulutusta. Fluoresenssimenetelmillä mitattiin vetyperoksidia ja kalsiumin käsittelyä.
Hyödyllinen yllätys on vaikutuksen riippuvuus substraatista. Glutamaatin ja malaatin yhdistelmällä, joka syöttää elektroneja kompleksiin I, metyleenisininen tehosti soluhengitystä mutta lisäsi myös vetyperoksidin vapautumista. Sukkinaatilla, joka syöttää elektroneja kompleksiin II, se tehosti soluhengitystä ja vähensi vetyperoksidia. Antioksidantti-nimitys ei siis kuvaa koko toimintaa. Reaktiivisten happiyhdisteiden lisääntyminen tai väheneminen riippuu siitä, mikä soluhengityksen reitti on aktiivinen, sekä koentsyymi Q:n hapetus-pelkistystilasta.
Aiheeseen liittyvä diabeettisilla rotilla tehty tutkimus tarkentaa mekanismia. Metyleenisininen toimii vaihtoehtoisena elektroninkuljettajana. Se auttaa hapettamaan NADH:ta NAD:ksi, mikä lisää mitokondrioiden deasetylaasientsyymin, sirtuiini 3:n, aktiivisuutta. Tämä entsyymi poistaa asetyyliryhmiä mitokondrioproteiinien lysiinitähteistä. Proteomiikassa havaittiin vähentynyttä asetylaatiota rasvahappojen kuljetukseen ja hapettumiseen, trikarboksyylihappokiertoon, elektroninsiirtoon ja aminohappoaineenvaihduntaan osallistuvissa proteiineissa sekä kuljetusproteiineissa. Sydämen toiminta parani hoidetuilla diabeettisilla rotilla, vaikka taustalla oleva kompleksin I häiriö säilyi.
Tätä kannattaa ajatella elektronien uudelleenohjauksena eikä pelkkänä radikaalien sieppaamisena. Mitokondrioiden elektroninsiirron opas sijoittaa tämän uudelleenohjauksen osaksi laajempaa ketjua. Se on edelleen kudostason selitys, ei hoito-ohje.
Mitä ihmisen sydänkudos tuo lisää ja mitä se ei voi osoittaa
Ihmiskudostutkimus siirtyy askeleen lähemmäs potilaita muuttumatta kuitenkaan hoitokokeeksi. Kirurgit keräsivät sydämen vajaatoimintapotilailta epikardiaalista rasvakudosta, joka sijaitsee suoraan sydämen pinnalla, ja perivaskulaarista rasvakudosta, joka ympäröi verisuonia. Laboratoriossa näytteitä inkuboitiin yhden vuorokauden ajan pienessä metyleenisinisen pitoisuudessa.
Molemmissa kudoksissa ilmentyi monoamiinioksidaasientsyymejä, pääasiassa MAO-A-muotoa. Nämä entsyymit voivat tuottaa paikallisesti reaktiivisia happiyhdisteitä. Metyleenisininen vähensi MAO:n ilmentymistä ja oksidatiivisen stressin merkkejä. Kun tutkijat lisäsivät serotoniinia, joka on MAO-A:n substraatti, vetyperoksidin määrä kasvoi. Metyleenisininen kumosi tämän nousun osittain.
Tämä on merkityksellistä, sillä sydäntä ja verisuonia ympäröivää rasvakudosta pidetään nykyään kardiometabolisissa sairauksissa aktiivisena tulehdus- ja oksidatiivisten signaalien lähteenä, ei passiivisena täytekudoksena. Tutkimus paikantaa metyleenisinisen mahdollisen vaikutuksen tähän kudosalueeseen aidossa ihmiskudoksessa.
Raja pysyy silti voimassa. Kaksikymmentäviisi leikkausnäytettä, joita käsiteltiin kehon ulkopuolella 24 tuntia, eivät voi osoittaa, että nielty metyleenisininen saavuttaa kyseisen kudosalueen vaikuttavana pitoisuutena, pysyy siellä turvallisesti, muuttaa sydämen toimintaa tai vaikuttaa hoitotuloksiin. Tämän rajan taustalla olevia yleisiä periaatteita käsitellään artikkelissa miten metyleenisinistä koskevaa tutkimusta luetaan.
Mitä kokonaisilla eläimillä tehty rasitustutkimus osoittaa
Koiratutkimus on arvokas lähinnä negatiivisena tuloksena. Tajuissaan olevat koirat juoksivat juoksumatolla kahdella kuormitustasolla. Yksi ryhmä sai keittosuolaliuosta. Toinen sai metyleenisinisen latausannoksen ja jatkuvan infuusion. Kolmas sai metyleenisinistä ilman rasitusta.
Metyleenisininen pienensi valtimoveren laktaatin ja pyruvaatin suhdetta, joka on NADH:n ja NAD:n tasapainoon liittyvä merkkiaine. Levossa sydämen minuuttitilavuus, syke, verenpaine ja supistuvuuden mittarit muuttuivat vain vähän. Rasituksen aikana sydämen minuuttitilavuus kaksinkertaistui ja koko kehon hapenkulutus kasvoi kolmesta nelinkertaiseksi sekä keittosuolaliuosta että metyleenisinistä saaneissa ryhmissä. Metyleenisininen ei muuttanut sydämen minuuttitilavuuden ja hapenkulutuksen välistä suhdetta.
Käsitteellisesti hapetus-pelkistystila muuttui, mutta pumppaustoiminta ei. Biokemiallinen muutos ei välttämättä muuta kokonaisvaltaista vastetta, kuten sydämen minuuttitilavuutta rasituksessa. Tämä erottelu on suoraan merkityksellinen väitteille, joiden mukaan parempien mitokondriomittausten tulosten täytyy tarkoittaa vahvempaa sydäntä liikunnan aikana.
Sairaalakäyttö on eri asia kuin pitkäaikainen hoito
Sairaaloissa laskimonsisäistä metyleenisinistä käytetään kolmessa tilanteessa, jotka kuulostavat sydämeen liittyviltä mutta joissa tarkastellaan eri kysymyksiä.
Ensinnäkin sydänleikkauksen jälkeinen vasoplegia tarkoittaa verisuonitonuksen voimakasta heikkenemistä riittävästä pumppaustoiminnasta huolimatta. Tutkimuksissa käytettiin tavallisesti noin 1.5–2 mg painokiloa kohti laskimonsisäisesti yhtenä infuusiona. Toistuva havainto on korkeampi keskipaine ja verisuonivastus sekä vähäisempi vasopressorien tarve ilman johdonmukaista sydämen minuuttitilavuuden kasvua. Yksityiskohtainen tutkimuskatsaus on vasoplegian ja septisen sokin tutkimusnäyttöä käsittelevällä sivulla.
Toiseksi septisen sokin lisähoidossa käytetään erilaisia laskimonsisäisiä hoito-ohjelmia. Näihin kuuluu vuonna 2023 käytetty ohjelma, jossa 100 mg infusoitiin kuuden tunnin aikana päivittäin yhteensä kolmena annoksena. Vasopressorihoidon lopettamiseen kuluvan ajan mediaani lyheni 94 tunnista 69 tuntiin, mutta kuolleisuus ja hengityskonehoidon kesto olivat samankaltaiset. Myöhemmät yhdistetyt analyysit viittaavat mahdolliseen lyhyen aikavälin kuolleisuushyötyyn, mutta arvioivat näytön varmuuden heikoksi ja tutkimusten valinnalle herkäksi. Vahvempi väite koskee vasopressorien tarpeen vähenemistä, ei osoitettua elossaolohyötyä.
Kolmanneksi hankinnainen methemoglobinemia on hyväksytty laskimonsisäisen käytön aihe. Tavallinen annos on 1 mg painokiloa kohti laskimonsisäisesti ja tarvittaessa yksi uusinta-annos. Tässä tilanteessa metyleenisininen palauttaa hemoglobiinin toiminnan ja hapenkuljetuksen. Rintakehän oireet helpottuvat hapenkuljetuksen paranemisen vuoksi, eivät siksi, että metyleenisininen muokkaisi sydämen rakennetta.
Mikään näistä tilanteista ei tutki päivittäistä suun kautta otettavaa metyleenisinistä kroonisen sydämen vajaatoiminnan tai sepelvaltimotaudin hoitoon tai ehkäisyyn. Nykyiset sydämen vajaatoiminnan ja sepelvaltimotaudin hoitolinjaukset eivät sisällytä sitä suositeltuihin pitkäaikaishoitoihin. Verenpainetta koskeva tutkimusnäyttö tekee saman eron antoreitin ja käyttötilanteen välillä verisuonitonuksen osalta: laskimonsisäisen annon aiheuttama verenpainevaste sokissa ei ennusta suun kautta otettavan tuotteen vaikutusta kotona mitattuun verenpaineeseen.
Kroonisia sairauksia koskevien väitteiden tulevaan yhteenvetoon tarvittaisiin satunnaistettua tutkimustietoa oireista, toimintakyvystä, sairaalahoidoista ja turvallisuudesta todellisella suun kautta annettavalla hoito-ohjelmalla, ei jälleen yhtä mitokondriomittausta.
Turvallisuuskysymykset, jotka sydänpotilaiden tulisi selvittää ensin
Sydänpotilaat käyttävät usein useita lääkkeitä, joilla voi olla yhteisvaikutuksia. Kolme turvallisuustarkistusta on tehtävä ennen mekanismeihin perustuvaa optimismia.
Ensinnäkin metyleenisininen on voimakas monoamiinioksidaasin estäjä. Laskimonsisäisen valmisteen tuotetiedoissa on erityinen kehystetty varoitus serotoniinioireyhtymästä SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, MAO:n estäjien ja useiden opioidien yhteydessä. Oireita ovat levottomuus, sekavuus, kuume, hikoilu, sykkeen tai verenpaineen epävakaus, vapina, jäykkyys ja klonus. Sydänpotilaiden tulee toimittaa täydellinen lääkeluettelo lääkärille tai apteekin ammattilaiselle, eikä heidän pidä lopettaa masennus- tai kipulääkkeitä omin päin.
Toiseksi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos on vasta-aihe, koska metyleenisininen voi aiheuttaa vaikean hemolyysin. Normaali pulssioksimetrin lukema ei sulje pois tätä riskiä. Metyleenisininen voi myös vääristää pulssioksimetrin ja joidenkin anestesiavalvontalaitteiden lukemia, mikä on yksi syy siihen, että sairaalakäyttö tapahtuu valvonnassa.
Kolmanneksi vaikutusreitteihin perustuva päättely ei ole annosteluohje. Nitraatit vaikuttavat typpioksidin ja syklisen GMP:n kautta. Metyleenisininen voi kokeissa heikentää typpioksidivälitteistä verisuonten rentoutumista, mutta tämä ei osoita, että sillä voisi turvallisesti kumota nitraatin vaikutuksen tai korvata määrätyn sydänlääkkeen. Laskimonsisäisen metyleenisinisen yhteydessä raportoituja verenkiertovaikutuksia ovat sekä kohonnut että matala verenpaine sekä takykardia ja rytmihäiriöt, joten seuranta on tärkeää.
Käytännön sääntö on yksinkertainen. Kudos- ja eläintutkimusten havainnot ovat peruste huolellisille hoitotutkimuksille, eivät sydänsairauden omatoimiselle hoidolle. Jokaisen, jolla on sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti, rytmihäiriö tai sydämen toimintaa tukeva laite, tulee keskustella kaikesta metyleenisiniselle altistumisesta sydänhoitotiiminsä kanssa ja kirjata tuote, pitoisuus, määrä, antoreitti, ajankohta ja oireet.