Metyleenisininen peräaukon kutinassa: pistoshoidon näyttö ja rajat

Kuvitellaan potilas, joka on kokeillut ihon suojavoiteita, sienilääkkeitä, kortisonivoiteita ja hygieniatottumusten muutoksia kuukausien ajan, mutta öinen peräaukon kutina jatkuu. Kolorektaalikirurgi mainitsee sinisen väriaineen pistämisen peräaukkoa ympäröivään ihoon. Useimmat lukijat kuvittelevat ihon pintaa peittävän rauhoittavan nesteen, ikään kuin neulalla annosteltavan paikallisvoiteen. Kyseinen toimenpide perustuu kuitenkin toisenlaiseen ajatukseen. Se vaurioittaa verinahan pieniä tuntohermopäätteitä katkaistakseen kutinan ja raapimisen kierteen. Sitä tukeva näyttö koostuu pienestä joukosta kontrolloimattomia kirurgisia tapaussarjoja, joiden seuranta on ollut vaihtelevaa.

Tässä artikkelissa tarkastellaan tätä kirjallisuutta. Siinä käsitellään, mitä erikoislääkärin tekemään toimenpiteeseen kuuluu, mitä on suljettava pois ennen kutinan määrittelemistä idiopaattiseksi, mitä kaksi keskeistä lähdettä raportoivat ja missä näytön rajat tulevat vastaan. Taustatietoa itse yhdisteestä saat tutustumalla siihen, miten metyleenisininen vaikuttaa solutasolla, ja laajemman luettelon löydät artikkelista hyväksytyistä ja tutkimusvaiheessa olevista lääketieteellisistä käyttötarkoituksista.

Toimenpide, ei voide

Metyleenisinisen pistäminen ihon sisään tai heti ihon alle hoitoon reagoimattoman idiopaattisen peräaukon kutinan vuoksi on terveydenhuollon ammattilaisen tekemä invasiivinen toimenpide. Julkaistuissa hoitoprotokollissa laimennettua metyleenisinistä annostellaan oireilevan peräaukon ympäristön ihon verinahkaan steriileissä olosuhteissa, tavallisesti paikallispuudutuksessa tai alueellisessa puudutuksessa potilaan maatessa vatsallaan. Tavoiteltu mekanismi on pinnallisten tuntohermopäätteiden kemiallinen tuhoaminen. American Society of Colon and Rectal Surgeons kuvaa pistoksen annostelemista oireilevaan ihoon ja sen alle ja varoittaa, että liian pinnallinen annostelu voi aiheuttaa ihon rikkoutumista tai haavaumia.

Kolme eroa on tärkeää huomioida. Ensinnäkään ihon pinnalle levitettävä paikallinen metyleenisininen ei ole näissä tutkimuksissa arvioitu hoitomuoto, eikä vastaavaa näyttöä ole siitä, että se voisi korvata ihonsisäisen toimenpiteen. Toiseksi julkaistuista protokollista ei voida tehdä päätelmiä omatoimisesta pistämisestä. Pistosyvyyden hallinta on turvallisuuden kannalta ratkaiseva tekijä: liian pinnallinen pistos altistaa haavaumille ja kuoliolle, liian syvä pistos tai epästeriili tekniikka paiseelle ja anatomisten rakenteiden vaurioille. Kolmanneksi Yhdysvalloissa myytävän kaupallisen metyleenisinisen injektiovalmisteen hyväksytty käyttöaihe on hankinnaisen methemoglobinemian laskimonsisäinen hoito, joten ihonsisäinen käyttö peräaukon ympäristössä on hyväksytyn käyttöaiheen ulkopuolista. Serotonergisiä lääkkeitä käyttävien lukijoiden kannattaa myös tutustua serotoniinioireyhtymää ja lääkeyhteisvaikutuksia koskeviin varoituksiin, joita käsitellään tarkemmin jäljempänä.

Ensin diagnoosi: kutinalla on yleensä syy

Pruritus ani eli peräaukon kutina kuvaa oiretta, ei yksittäistä sairautta. Hoitosuosituksissa toissijaiset syyt luokitellaan peräaukon ja peräsuolen sairauksiin liittyviin, ihotauteihin liittyviin, infektioperäisiin, systeemisiin, ärsytysperäisiin ja psykogeenisiin syihin. Suositusten mukaan ennen idiopaattiseksi määrittelemistä tarvitaan esitiedot, peräaukon ja peräsuolen tutkimus anoskopioineen sekä kohdennettuja tutkimuksia. Italian kolorektaalikirurgisen yhdistyksen hoitosuositukset kuvaavat tämän selvittelyn, johon kuuluvat löydösten perusteella valitut vanupuikko- tai raaputusnäytteet, laboratoriotutkimukset, lapputestit ja koepala.

Tavallisia poissuljettavia syitä ovat peräpukamat, peräaukon haavauma, fisteli, ihopoimut, ulosteen tihkuminen tai ulosteenpidätyskyvyttömyys, esiinluiskahdus ja syylät. Lisäksi on huomioitava saippuoiden, kosteuspyyhkeiden, hajusteiden ja paikallisvalmisteiden aiheuttama kosketusihottuma sekä kosteus ja huomaamaton ulostekontaminaatio. Samankaltaisia oireita aiheuttavia ihotauteja ovat psoriaasi, valkojäkälä ja lichen simplex chronicus. Infektioihin kuuluvat Candida, silsasienet, kihomato, syyhy ja sukupuoliteitse tarttuvat infektiot. Systeemisiä yhteyksiä ovat diabetes, kolestaattinen maksasairaus, krooninen munuaissairaus ja kilpirauhasen häiriöt. Pitkittyneistä, epätyypillisistä tai haavautuneista muutoksista on otettava koepala peräaukon intraepiteliaalisen neoplasian tai rinnanulkoisen Pagetin taudin poissulkemiseksi. Pistoshoitoa harkitaan vain hyvin pienelle ryhmälle, jolla on edelleen voimakkaita ja pitkittyneitä oireita näistä tutkimuksista ja konservatiivisesta hoidosta huolimatta. Tämä on myös ASCRS:n potilasohjeen kanta.

Mitä vuoden 2023 meta-analyysissä havaittiin

Laajin yhteenveto on Jian ja kollegoiden vuoden 2023 yksiryhmäinen meta-analyysi, jossa yhdistettiin 7 tutkimuksen ja 225 potilaan tulokset. Oireiden häviäminen yhden pistoksen jälkeen oli 76.1 prosenttia (95 prosentin luottamusväli 64.9–87.3), ja toisen pistoksen jälkeen osuus nousi 85.4 prosenttiin. Raportoitu remissio oli 75.3 prosenttia yhden vuoden ja 77.3 prosenttia kolmen vuoden kohdalla, mutta laski 24.0 prosenttiin viiden vuoden kohdalla.

Näitä lukuja on tulkittava huolellisesti. Yhdistetyt tutkimukset olivat vuosina 1979–2019 tehtyjä kontrolloimattomia sarjoja, joiden tekniikat, pitoisuudet ja päätetapahtumat vaihtelivat. Myös tilastollinen heterogeenisuus oli suurta. Pitkän aikavälin prosenttiosuudet eivät ole peräisin yhdestä viisi vuotta seuratusta kohortista. Eri ajankohtien tiedot saatiin eri pienistä tutkimuksista, joten viiden vuoden luku on epävarma. Tyypillisiä komplikaatioita olivat tilapäinen sininen tatuoituminen ja peräaukon ympäristön tunnottomuus. Raportoituja haittoja olivat selluliitti, verenpurkauma, tilapäinen ulosteen tihkuminen, virtsaumpi, pinnallinen paise ja pitkittyneet tuntoaistin muutokset. On huomionarvoista, ettei Eusebion ja kollegoiden vuonna 1990 julkaisema historiallinen ihokuoliosarja kuulunut seitsemään yhdistettyyn tutkimukseen. Meta-analyysin rauhoittavat turvallisuuskuvaukset eivät siis tarkoita, ettei kuoliota olisi koskaan esiintynyt. Yhteenvetomme metyleenisinisen turvallisuusprofiilista asettaa nämä tapahtumat asiayhteyteen.

Mitä suurimmassa yksittäisessä tutkimuksessa havaittiin

Suurin yksittäinen tutkimus on Kimin ja kollegoiden vuonna 2019 tekemä prospektiivisen tietokannan retrospektiivinen tarkastelu. Peräaukon kutinan vuoksi hoitoon hakeutuneista 362 potilaasta 259:n oireet lievittyivät konservatiivisella hoidolla. Jäljelle jäi 103 potilasta, joiden vaikeita, hoitoon reagoimattomia oireita hoidettiin ihonsisäisellä pistoksella. Protokollassa sekoitettiin 5 mL 1 prosentin metyleenisinistä kantaliuosta ja 15 mL 1 prosentin lidokaiinia, jolloin saatiin 20 mL injektionestettä, jonka lopullinen pitoisuus oli noin 0.25 prosenttia. Se annosteltiin satulapuudutuksessa. Tämä kantaliuoksen ja lopullisen pitoisuuden välinen ero toistuu kirjallisuudessa: 1 prosentin pitoisuuden mainitsevat artikkelit kuvaavat usein kantaliuosta, eivät varsinaisesti pistettyä laimennettua seosta.

Kuuden viikon kohdalla 87 seuratuista 96 potilaasta (90.6 prosenttia) luokiteltiin oireiltaan lievittyneiksi. Kahdeksan potilasta sai myöhemmin uuden pistoksen, ja viidellä oireet lievittyivät. Kolmen vuoden kohdalla 53 pitkäaikaisarvioon osallistuneesta 62 potilaasta (85.5 prosenttia) oli oireiltaan lievittyneitä. Aluksi hoitoon vastanneista 53 potilaasta 4:llä (7.5 prosenttia) oireet uusiutuivat. Seurannasta pois jääminen rajoittaa lukujen tulkintaa: vain 62 alkuperäisestä 103 potilaasta tuotti kolmen vuoden seurantatietoja. Sinistä tatuoitumista esiintyi edelleen kuuden viikon kohdalla 84:llä 96 potilaasta (87.5 prosenttia), mutta se oli yleensä haalistunut pieniksi pistemäisiksi alueiksi noin neljässä viikossa. Verenpurkauma todettiin 6:lla 62 potilaasta (9.7 prosenttia), ja se hävisi itsestään. Kirjoittajat eivät raportoineet kohortissaan ulosteen tihkumista, selluliittia, kuoliota tai paiseita.

Taulukko tutkimusten laadusta ja seurannasta

Alla oleva taulukko on tämän katsauksen keskeinen yhteenveto. Tähdellä merkityt pitoisuudet ovat arvioita lopullisen seoksen pitoisuudesta, sillä useat artikkelit ilmoittivat vain kantaliuoksen vahvuuden.

Tutkimus	Asetelma ja potilaat	Pistosprotokolla	Seuranta	Teho ja uusiutuminen	Haitat
Wolloch ja Dintsman, 1979	Tapaussarja, n=9	Noin 10–15 mL 1% liuosta, ihon alle	3–15 kuukautta	8 potilaalla 9:stä oireet lievittyivät ensimmäisen pistoksen jälkeen; 9 potilaalla 9:stä uusintapistoksen jälkeen	Kuumetta noin yhden päivän ajan, 1 potilaalla 9:stä
Eusebio, Graham ja Mody, 1990	Tapaussarja, n=23	Enintään 30 mL 0.5% liuosta, ihonsisäinen infiltraatio	Hoitoon vastanneilla yli 12 viikkoa, joillakin 9 vuoteen asti	Aluksi täydellinen tai osittainen vaste 21 potilaalla 23:sta; uusiutuminen 4:llä 18 hoitoon vastanneesta (22%) pidemmässä seurannassa	Koko ihon paksuuden kattava kuolio, 3 potilaalla 23:sta (13%), vaati kuolleen kudoksen poistamista
Farouk ja Lee, 1997	Prospektiivinen sarja, n=6	10 mL 1% kantaliuosta sekä puudutetta ja keittosuolaliuosta, lopullinen pitoisuus noin 0.44%*	Mediaani 3 vuotta, vaihteluväli 2–5	Aluksi huomattava lievittyminen 5 potilaalla 6:sta; kumulatiivinen uusiutuminen noin 20% 1 vuoden, 40% 2 vuoden ja 60% 3 vuoden kohdalla	Virtsaumpi, pinnallinen paise ja ohimenevä pidätyskyvyttömyys, kukin 1 potilaalla 6:sta
Botterill ja Sagar, 2002	Prospektiivinen sarja, n=25	5 mL 1% kantaliuosta sekä lidokaiinia ja hydrokortisonia, lopullinen pitoisuus noin 0.25%*	Mediaani 11 kuukautta, vaihteluväli 2–25	16 potilasta 25:stä oireettomia yhden pistoksen jälkeen; 22 potilasta 25:stä (88%) uusintapistoksen jälkeen	Tilapäinen ulosteen tihkuminen, 1 potilaalla 25:stä, noin 2 päivää
Mentes ym., 2004	Prospektiivinen, ei satunnaistettu, n=30	Noin 15 mL, lopullinen pitoisuus 1%, valmistettu 2% kantaliuoksesta laimentamalla noin 1:1, ihon sisään ja pinnallisesti ihon alle	Useimmilla 12 kuukautta; 5–24 kuukautta	24 potilasta 30:stä oireettomia 1 kuukauden kohdalla; noin 28 potilasta 30:stä uusintahoidon jälkeen; 23 potilasta 30:stä 12 kuukauden kohdalla; uusiutuminen noin 5 potilaalla 28:sta (18%)	Itsestään paraneva selluliitti, 2 potilaalla 30:stä (7%)
Sutherland, Faragher ja Frizelle, 2009	Prospektiivinen yhden kirurgin sarja, n=49	10 mL 1% kantaliuosta sekä adrenaliinia sisältävää bupivakaiinia ja metyyliprednisolonia, lopullinen pitoisuus noin 0.32%*	Pääasiassa 4 ja 8 viikkoa	Lievittyminen 47 potilaalla 49:stä (96%); täydellinen oireiden häviäminen 28 potilaalla 49:stä yhden pistoksen jälkeen, 32 potilaalla 49:stä (65%) uusintapistoksen jälkeen	Pidätyskyvyn muutos 7 potilaalla 49:stä (14%), korjaantui noin 10 päivän–6 viikon kuluessa; häiritsevä tunnon heikkeneminen 2 potilaalla 49:stä (4%)
Samalavicius ym., 2012	Prospektiivinen sarja, n=10	Raportoitu 15 mL 1% liuosta, ihon sisään	Mediaani 47 kuukautta, vaihteluväli 29–60	Oireet hävisivät 10 potilaalla 10:stä 4 viikkoon mennessä; uusiutuminen 8 potilaalla 10:stä (80%) pitkässä seurannassa	Tilapäinen tunnottomuus ja tatuoituminen; turvotusta noin 2 kuukauteen asti; kuoliota ei raportoitu
Kim, Kim ja Lee, 2019	Prospektiivisen tietokannan retrospektiivinen tarkastelu, n=103 hoidettua	5 mL 1% kantaliuosta sekä 15 mL 1% lidokaiinia, lopullinen pitoisuus noin 0.25%*	6 viikkoa (96 potilasta 103:sta) ja 3 vuotta (62 potilasta 103:sta)	87 potilaalla 96:sta oireet lievittyivät 6 viikon kohdalla (91%); 53 potilaalla 62:sta oireet lievittyivät 3 vuoden kohdalla (86%); uusiutuminen 4:llä 53 hoitoon vastanneesta (8%)	Tatuoituminen 84 potilaalla 96:sta 6 viikon kohdalla (88%); verenpurkauma 6 potilaalla 62:sta (10%); ei tihkumista, selluliittia, kuoliota tai paiseita

Taulukon riveillä näkyy johdonmukainen suuntaus. Varhainen vaste on yleensä hyvä, mutta uusiutumisarviot riippuvat voimakkaasti siitä, kuinka kauan potilaita seurataan ja kuinka moni pysyy seurannassa. Samalavicius raportoi aluksi oireiden häviämisen 100 prosentilla, mutta myöhemmin uusiutumisen 80 prosentilla seurannan mediaanin ollessa 47 kuukautta. Kim raportoi alle 8 prosentin uusiutumisen kolmen vuoden kohdalla niiden hoitoon vastanneiden joukossa, jotka pysyivät seurannassa. Pienet otokset, uusintapistokset, erilaiset päätetapahtumat ja seurannasta pois jääminen tekevät suorasta vertailusta epäluotettavaa.

Rajoitukset, jotka lukijan on hyvä muistaa

Mikään satunnaistettu tutkimus ei tue tätä toimenpidettä. Kaikki edellä esitetyt tehoarviot ovat peräisin kontrolloimattomista sarjoista tai retrospektiivisestä kohortista, joten lumevastetta, keskiarvoon palautumista ja samanaikaisia hygieniatoimia ei voida erottaa hoidon vaikutuksesta. Protokollat eroavat pistoksen kudostason, tilavuuden, pitoisuuksien ilmoittamisen, puuduteseoksen ja steroidien käytön suhteen. Siksi vakiintunutta annosta ei ole: vertaa lopullisten seosten pitoisuuksia, älä kantaliuosten merkintöjä. Sarjat, joissa on 6–103 potilasta, eivät voi määrittää harvinaisten tapahtumien, kuten yliherkkyyden tai systeemisten reaktioiden, ilmaantuvuutta. Lisäksi myöhäisen uusiutumisen seuranta on useimmissa tutkimuksissa puutteellista.

Aiemmat kuoliotapaukset on syytä todeta suoraan. Eusebion vuoden 1990 sarjassa 3 potilaalle 23:sta kehittyi koko ihon paksuuden kattava kuolio, joka vaati kuolleen kudoksen poistamista. Tekniikka on sittemmin siirtynyt kohti laimeampia lopullisia seoksia ja ihonsisäistä annostelua syvän annostelun sijaan, ja myöhemmissä sarjoissa on raportoitu lievempiä komplikaatioita. Historiallinen tapahtuma kuuluu silti näyttöön ja kehottaa varovaisuuteen toimenpiteen käyttöönotossa.

Myös systeemistä käyttöä koskevat lääkevaroitukset pätevät periaatteessa. Nykyisissä metyleenisinisen injektiovalmisteen lääkemääräystiedoissa on korostettu varoitus mahdollisesti kuolemaan johtavasta serotoniinioireyhtymästä serotonergisten lääkkeiden ja opioidien kanssa. Tiedoissa luetellaan myös anafylaksiatapauksia, ja käyttö on vasta-aiheista G6PD-puutoksessa sekä vaikeassa yliherkkyydessä tiatsiiniväriaineille. Nämä varoitukset perustuvat pääasiassa systeemiseen laskimonsisäiseen käyttöön, ja systeemisen altistumisen määrää peräaukon ympäristöön annetun pistoksen jälkeen on selvitetty puutteellisesti. Siksi varoituksia ei voida olettaa merkityksettömiksi. Kerro kaikista masennuslääkkeistä, opioideista ja G6PD-statuksestasi ennen mitä tahansa metyleenisinitoimenpidettä.

Kuka voisi keskustella asiasta lääkärin kanssa

Soveltuva potilasryhmä on suppea: idiopaattinen kutina, joka jatkuu toissijaisten syiden selvittämisen ja epäonnistuneiden konservatiivisten hoitojen jälkeen ja on niin vaikeaa, että tatuoituminen, tunnottomuus ja pieni infektion tai pidätyskyvyn häiriön riski ovat hyväksyttäviä haittoja. Ota mukaan oireiden aikajana, aiemmat hoidot päivämäärineen, tutkimuslausunnot anoskopiasta ja mahdollisista koepaloista sekä täydellinen lääkityslista. Hyödyllisiä keskustelunavauksia on koottu artikkeliimme kysymyksistä, joita lääkärille kannattaa esittää metyleenisinisestä. Älä hakeudu pistoshoitoon ammattilaiselle, joka jättää diagnostisen selvittelyn tekemättä, äläkä koskaan yritä pistää itse.