Metyleenisininen ja leikkauksenjälkeinen kognitio: ihmistutkimukset ja eläinmalleissa havaitut mekanismit

Ikääntyneiden aikuisten ajattelu on joskus suuren leikkauksen jälkeen aiempaa epäselvempää. Läheiset huomaavat sen. Kliinikot mittaavat sitä. Kysymys on siitä, suojaako anestesian yhteydessä annettu metyleenisininen aivoja. Kaksi näytön tyyppiä käsittelee tätä kysymystä, mutta ne vastaavat sen eri osiin. Perioperatiivinen ihmistutkimus raportoi, mitä potilaille tapahtui. Ikääntyneiden hiirten malli ehdottaa, miten suoja voisi toimia hermosolujen sisällä. Kumpikaan ei korvaa toista.

Ensimmäinen askel on erottaa kaksi lopputulosta, jotka usein sekoitetaan toisiinsa.

Delirium ja mitattu kognitiivinen heikkeneminen ovat eri käsitteitä

Leikkauksenjälkeinen delirium on äkillinen, vaihteleva tarkkaavuuden ja tietoisuuden häiriö. Potilas on yhtenä tuntina selkeä ja seuraavana sekava. Sairaaloissa sitä tunnistetaan potilaan luona käytettävillä arviointivälineillä, kuten 3D-CAM-menetelmällä, yleensä useammin kuin kerran päivässä, sillä yksi arviointi voi jättää sen havaitsematta.

Leikkauksenjälkeinen kognitiivinen toimintahäiriö on eri asia. Se tarkoittaa muodollisissa testeissä mitattua heikkenemistä potilaan omaan leikkausta edeltävään lähtötasoon verrattuna. Testit kattavat muistin, tarkkaavuuden ja toiminnanohjauksen. Testaus tehdään päiviä tai viikkoja myöhemmin. Potilaalla voi olla toinen näistä ilman toista.

Erottelu on tärkeä, koska näitä kahta lopputulosta mitataan eri välineillä, eri aikoina ja eri arvioijien toimesta. Kun tutkimuksessa raportoidaan molemmat, tulkitse ne kahtena erillisenä väitteenä. Taustaa tällaiselle tutkimuskirjallisuuden lukutavalle käsitellään artikkelissa miten metyleenisinistä koskevaa tutkimusta luetaan.

Miten ihmistutkimus toteutettiin

Keskeinen ihmisillä saatu näyttö on peräisin Huashanin sairaalassa tehdystä avoimesta satunnaistetusta tutkimuksesta, joka julkaistiin Journal of Clinical Anesthesia -lehdessä vuonna 2021. Siihen osallistui 248 iältään 60–80-vuotiasta potilasta, joille tehtiin suunniteltu suuri leikkaus, joka ei ollut sydän- eikä neurokirurginen toimenpide. Mukana oli rintakehän alueen, ortopedisia, urologisia ja suuria vatsan alueen toimenpiteitä. Puolet sai metyleenisinistä 2 mg/kg laskimoon, laimennettuna 50 mL:n tilavuuteen ja infusoituna 60 minuutin kuluessa heti anestesian induktion jälkeen. Puolet sai 50 mL keittosuolaliuosta samalla aikataululla.

Delirium oli ensisijainen päätetapahtuma. Arvioijat tekivät 3D-CAM-seulonnan kahdesti päivässä vähintään kuuden tunnin välein leikkauksenjälkeisinä päivinä 1–5 tai kotiutukseen asti ja arvioivat positiiviset seulontatulokset tarkemmin Memorial Delirium Assessment Scale -asteikolla. Heräämössä esiintynyt sekavuus kirjattiin erikseen heräämisdeliriumiksi. Kognitio oli toissijainen päätetapahtuma: muodollinen testisarja tehtiin leikkausta edeltävänä päivänä ja uudelleen noin leikkauksenjälkeisenä päivänä 7. Heikkenemiseksi määriteltiin yli yhden keskihajonnan suuruinen huonontuminen vähintään kahdessa testissä. Kyse on varhaisesta heikkenemisestä, jota nykyisin yleensä kutsutaan viivästyneeksi neurokognitiiviseksi toipumiseksi. Kolmen kuukauden kohdalla tutkijat käyttivät puhelinseulontaa, TICS-m-menetelmää, mutta vertailua varten ei ollut leikkausta edeltävää TICS-m-lähtötasoa.

Varhaiset tulokset suosivat metyleenisinistä. Deliriumia esiintyi 9:llä metyleenisinistä saaneista 124 potilaasta (7.3 prosenttia) ja 30:llä 124 verrokista (24.2 prosenttia). Korjattu ristitulosuhde oli 0.24 ja sen 95 prosentin luottamusväli 0.11–0.53. Varhaista kognitiivista heikkenemistä esiintyi 20:llä 124 potilaasta (16.1 prosenttia) ja 49:llä 122 verrokista (40.2 prosenttia). Heräämisdeliriumin esiintyminen heräämössä oli samankaltaista ryhmien välillä, noin 18 ja 23 prosenttia. Kolmen kuukauden kohdalla puhelinseulonnan pisteet olivat lähes samat (mediaanit 34.5 ja 34.0), eikä tilastollista eroa ollut.

Näiden lukujen rinnalla on huomioitava tutkimuksen rajoitukset. Tutkimus oli nimenomaisesti avoin. Anestesiologit tiesivät ryhmäjaon, ja metyleenisininen värjää virtsan sinivihreäksi kolmeksi–viideksi päiväksi, mikä voi paljastaa ryhmän potilaille ja arvioijille. Tutkimus tehtiin yhdessä keskuksessa. Kognition seuranta asianmukaisine lähtötason testauksineen kesti noin viikon; kolmen kuukauden puhelinseulonta ei voi osoittaa muutosta lähtötasosta, koska lähtötason puhelupisteitä ei ole. Taulukoitujen tapahtumien, kuten pahoinvoinnin, oksentelun ja huimauksen, esiintyminen oli samankaltaista ryhmien välillä, eikä yhdelläkään potilaalla raportoitu serotoniinioireyhtymää tai kliinisesti merkittävää hemolyyttistä anemiaa. Kuumetta esiintyi enemmän metyleenisinistä saaneilla (16:lla 124 potilaasta verrattuna 3:een 124 potilaasta). Poikkeavia maksan toimintaa kuvaavia arvoja esiintyi molemmissa ryhmissä, ja ne liittyivät maksan poistoleikkauksiin.

Mitä ikääntyneiden hiirten malli tuo lisää

Erillinen 18 kuukauden ikäisillä hiirillä tehty tutkimus tarkastelee mekanismia, ei kliinistä kysymystä. Neljäkymmentäviisi C57BL/6J-uroshiirtä jaettiin kolmeen viidentoista hiiren ryhmään: pelkkä happi, 3 prosentin sevofluraani kahden tunnin ajan tai sama sevofluraanialtistus, jota edelsi kaksi tuntia aiemmin annettu yksittäinen 5 mg/kg:n metyleenisinisinjektio vatsaonteloon. Oppimista ja muistia testattiin Morrisin vesilabyrintillä, ja hippokampuksen kudoksesta tutkittiin mitokondrioiden muotoa sekä niiden jakautumista sääteleviä proteiineja.

Sevofluraani lisäsi SENP3-proteaasin määrää, irrotti pienen muokkaavan proteiinin (SUMO2/3) jakautumista säätelevästä Drp1-proteiinista, pirstoi mitokondrioita ja heikensi labyrinttisuoriutumista. Metyleenisinisellä tehty esikäsittely kumosi ketjun jokaisen vaiheen: Drp1:n deSUMOylaatio väheni, pirstoutuminen väheni ja muistitestien pisteet paranivat. Kirjoittajat esittävät Drp1:n SUMOylaatiotilan kytkimenä, joka yhdistää anestesia-altistuksen mitokondrioiden ja kognition haittoihin.

Tämä on konkreettinen, testattavissa oleva reitti, ja sen valossa ihmisillä havaittu signaali on biologisesti vähemmän yllättävä. On kuitenkin huomattava, mitä kaikkea malli ei edusta. Hiiret olivat ikääntyneitä mutta muuten terveitä, ja ne saivat pelkän anestesian ilman leikkausta tai muita sairauksia. Lääke injektoitiin vatsaonteloon kaksi tuntia ennen altistusta. Tällainen esikäsittelyasetelma poikkeaa kliinisestä, induktion jälkeen annetusta infuusiosta. Hiiren hippokampuksen kudoksesta saatu näyttö ei osoita, että sama reitti selittäisi ihmisillä saadun tuloksen.

Kaksi tutkimusta rinnakkain

Toinen, laajempi tutkimussuunnitelma tarkentaa kuvaa alan suunnasta. Rekisteröityyn haimakirurgian tutkimukseen NCT04529265 suunniteltiin 314 iältään 55–80-vuotiasta potilasta, osallistujien ja tulosten arvioijien kaksoissokkoutus sekä kaksi leikkauksenaikaista annosta, yhteensä 3 mg/kg. Ensisijaisena päätetapahtumana oli delirium sairaalahoidon aikana ja toissijaisina päätetapahtumina päivän 7 kognitio, tulehdusmerkkiaineet ja pidempi onkologinen seuranta. Rekisteritietojen mukaan tutkimus päättyi joulukuussa 2024, ja tulokset on sittemmin julkaistu Journal of Clinical Anesthesia -lehdessä vuonna 2026. Tätä sokkoutettua toistotutkimusta kannattaa seurata ennen kuin avoimen tutkimuksen löydös nostetaan vakiintuneeksi väitteeksi.

Turvallisuus ei siirry leikkaussalista kotiin

Kaikki edellä kuvatut kognitiiviset tulokset ovat peräisin valvotusta laskimonsisäisestä käytöstä leikkauksen aikana. Tähän ympäristöön kuuluvat anestesiologit, seurantalaitteet, elvytyslääkkeet ja yhteisvaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden kartoitus. Mikään tästä ei siirry kotona tapahtuvaan suun kautta käyttöön.

Kaksi varoitusta on erityisen olennaisia. Metyleenisininen estää monoamiinioksidaasia, joten sen yhdistäminen serotonergisiin masennuslääkkeisiin voi laukaista serotoniinioireyhtymän. Riski mainitaan injektiovalmisteen lääkemääräystiedoissa kehystettynä varoituksena; yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkkeitä käsitellään tarkemmin artikkelissa metyleenisinisen lääkeyhteisvaikutukset. G6PD-puutosta sairastavilla potilailla on hemolyysin riski. Virtsan ja ihon sininen värjäytyminen on itsessään harmitonta, mutta juuri sen vuoksi tulevissa tutkimuksissa on panostettava sokkoutukseen enemmän kuin avoimessa tutkimuksessa. Käsittelyn ja hankinnan yleiset turvallisuusperiaatteet on koottu artikkeliin metyleenisinisen turvallisuuden perusteet.

Yhteenveto

Yhdessä avoimessa tutkimuksessa ikääntyneillä leikkauspotilailla raportoitiin huomattavasti vähemmän deliriumia ja varhaista mitattua heikkenemistä yksittäisen leikkauksenaikaisen laskimonsisäisen annoksen jälkeen. Kognitiossa ei ollut eroa kolmen kuukauden kohdalla, ja tutkimukseen liittyi sokkoutuksen heikkouksia, jotka sen kirjoittajat itse tuovat esiin. Ikääntyneiden hiirten anestesiamalli tarjoaa johdonmukaisen mitokondrioihin perustuvan selityksen sille, miten tällainen suoja voisi syntyä. Käsittele näitä kahtena erillisenä toteamuksena: kliininen signaali odottaa sokkoutettua toistotutkimusta ja mekanismi vahvistusta ihmisillä. Ikääntymiseen liittyviä muistituloksia laajemmin seuraavia lukijoita voi kiinnostaa myös metyleenisininen ja muisti ikääntyessä.