Metyleenisininen ifosfamidin aiheuttaman enkefalopatian hoidossa: tutkimusnäytön katsaus

Ifosfamidi on syöpähoitojen paljon käytetty alkyloiva lääke, jota käytetään muun muassa sarkooman, lymfooman, kohdunkaulasyövän ja keuhkosyövän hoidossa. Pienelle osalle potilaista se aiheuttaa jotakin hälyttävää: tunneista päiviin infuusion alkamisen jälkeen potilas muuttuu sekavaksi, levottomaksi ja uneliaaksi, joskus selvästi psykoottiseksi tai reagoimattomaksi. Kuvantamistutkimusten tulokset ovat yleensä normaalit. Useimmissa tapauksissa oireet häviävät muutamassa päivässä lääkkeen lopettamisen jälkeen. Onkologit kutsuvat tätä ifosfamidin aiheuttamaksi enkefalopatiaksi. Sen arvaamattomuus on syy siihen, että 1990-luvulla julkaistusta selostuksesta, jossa sininen väriaine kumosi tilan, keskustellaan sairaalaosastoilla edelleen.

Tämän artikkelin kysymys on rajattu. Hoitaako tai ehkäiseekö metyleenisininen tätä enkefalopatiaa, ja kuinka vahvaa näyttö on? Lyhyt vastaus on, että hoitokertomukset ovat vaikuttavia mutta näyttö on heikkoa, ja ehkäisyä koskeva näyttö on vielä heikompaa. Ero on tärkeä, sillä kyse on sairaalassa paineen alla tehtävästä päätöksestä, ei kotona tehtävästä ravintolisävalinnasta.

Miltä enkefalopatia näyttää

Oireet alkavat tyypillisesti ifosfamidi-infuusion aikana tai pian sen jälkeen: ajan ja paikan tajun häiriintyminen, levottomuus, hallusinaatiot, uneliaisuus ja toisinaan kouristuskohtaukset tai kooma. EEG:ssä näkyy usein laaja-alaista hidastumista. Riskiä lisäävät suuremmat annokset, nopea infuusio, heikentynyt munuaistoiminta, matala albumiinipitoisuus, aiempi aivosairaus ja samanaikaiset sedatiiviset lääkkeet. Useimmat jaksot väistyvät pelkällä tukihoidolla yhdestä kolmeen päivässä, mutta myös vaikeita tai pitkittyneitä tapauksia esiintyy, ja ifosfamidin uudelleenanto voi laukaista uuden jakson.

Tämä luonnollinen kulku on ymmärrettävä ennen minkään metyleenisinistä koskevan selostuksen lukemista. Jos lääke annetaan sekavuuden toisena päivänä ja potilas toipuu kolmantena päivänä, lääkkeellä ei välttämättä ole ollut mitään vaikutusta. Jokaista jäljempänä esitettävää väitettä on punnittava suhteessa spontaaniin toipumiseen.

Mistä ajatus metyleenisinisen käytöstä tuli

Vuonna 1994 berniläinen tutkimusryhmä raportoi ifosfamidia saaneiden potilaiden virtsalöydöksistä, jotka muistuttivat harvinaista perinnöllistä mitokondrioiden elektroninsiirron häiriötä: glutaarihappoa ja sarkosiinia oli liikaa. Ryhmä kuvasi myös enkefalopatian nopean väistymisen metyleenisinisen annon jälkeen lyhyessä Lancetin selostuksessa. Sitä seurannut mekanismeja käsittelevä katsaus ehdotti yhden mekanismin sijaan kolmea yhdessä toimivaa mekanismia.

Ensinnäkin ifosfamidi hajoaa maksassa suuriksi määriksi kloorietyyliamiinia, joka konjugoituu kysteiinin kanssa muodostaen rikkiä sisältävän syklisen yhdisteen nimeltä tialysiiniketimiini. Tämä yhdiste estää mitokondrioiden hengitysketjun flavoproteiineja ja siten NADH:n normaalin hapettumisen. Metyleenisininen voi vaihtoehtoisena elektronien vastaanottajana korvata estyneen vaiheen. Tämä perustelu on peräisin sen aiemmasta käytöstä tiettyjen glutaarihappovirtsaisuuden muotojen hoidossa.

Toiseksi estynyt redox-ketju ja ifosfamidin aineenvaihdunnan aiheuttama ylimääräinen aldehydikuorma pienentävät NAD:n ja NADH:n suhdetta, mikä heikentää aldehydien poistumista ja glukoosin tuotantoa. Metyleenisininen hapettaa NADH:ta takaisin NAD:ksi ja palauttaa osan tästä tasapainosta. Sama redox-välittäjänä toimiminen on useimpien sen muiden ehdotettujen soluvaikutusten taustalla. Metyleenisinisen elektroninsiirron yleinen periaate kannattaa ymmärtää erillään tästä nimenomaisesta kliinisestä käytöstä.

Kolmanneksi metyleenisininen estää amiinioksidaasientsyymejä, jotka muuten muuttaisivat kloorietyyliamiinin klooriasetaldehydiksi. Tämä suoraan neurotoksinen ja nefrotoksinen aineenvaihduntatuote esiintyy vapaana ifosfamidia saaneiden potilaiden plasmassa. Vähemmän klooriasetaldehydiä tarkoittaa vähemmän siitä seuraavia vaurioita, myös vähemmän rasvahappojen hapettumisen häiriöitä, joita on osoitettu eristetyissä mitokondrioissa.

Mekanismi on uskottava ja poikkeuksellisen yksityiskohtainen. Uskottava ei tarkoita todistettua, mutta se selittää, miksi onkologit suhtautuivat varhaisiin tapauksiin vakavasti.

Akuutin hoidon selostukset: nopeita mutta kontrolloimattomia

Useimmin siteerattu tapaus on edelleen vuonna 1995 julkaistu selostus 68-vuotiaasta kohdunkaulasyöpää sairastavasta naisesta, joka muuttui sekavaksi ja levottomaksi saatuaan ifosfamidia 5 g neliömetriä kohti 24 tunnin aikana. Hänen TT-kuvansa oli normaali, ja EEG:ssä näkyi laaja-alaista hidastumista. Hän sai 50 mg metyleenisinistä laskimoon viiden minuutin aikana, ja hänen kuvattiin olevan hereillä ja johdonmukainen kymmenen minuutin kuluessa. Kymmenen minuuttia on huomattavasti luonnollista taudinkulkua nopeampi aika, minkä vuoksi tällä yksittäisellä tapauksella oli niin suuri painoarvo.

Myöhemmät tapaussarjat ovat vähemmän dramaattisia. Retrospektiivisessä sarjassa, jossa oli 52 ifosfamidia saanutta potilasta, 12:lle kehittyi asteen 2 tai vaikeampi enkefalopatia. Heistä kahdeksan sai metyleenisinistä 50 mg laskimoon kuusi kertaa päivässä. Neljä toipui täysin 24 tunnin kuluessa, mukaan lukien yksi vaikea tapaus noin tunnissa, kaksi muuta 48 tunnin kuluessa ja kaksi 72 tunnin kuluessa. Myös kaikki neljä hoitamatonta potilasta toipuivat kuitenkin 48 tunnin kuluessa, kuten kirjoittajat itse raportoivat. Lasten 15 tapauksen sarjassa todettavaa hyötyä havaittiin vain yhdellä viidestä hoidetusta lapsesta. Kahdessa vuonna 2018 julkaistussa aikuistapauksessa, joissa annettiin 50 mg neljän tunnin välein, vointi alkoi parantua vasta 12–16 tunnin kuluttua ja palautui lähtötasolle kahdessa tai kolmessa päivässä. Aikataulu ei eronnut tukihoidolla tapahtuvasta toipumisesta.

Vuoden 2020 kirjallisuuskatsauksessa laskettiin 38 julkaistua metyleenisinisellä hoidettua potilasta, joista noin kolmen neljäsosan kuvattiin saaneen suotuisan vasteen. Luku kuulostaa rauhoittavalta, kunnes muistaa, että nopeista toipumisista kirjoitetaan tapausselostuksia, hitaista usein ei. Julkaisuharha saa tapausselostusten kokoelmat näyttämään todellisuutta paremmilta.

Näyttötaulukko: pidä tutkimusasetelmat erillään

Alla oleva taulukko on tämän katsauksen ydin. Tapausselostukset voivat vain antaa viitteitä, ja kontrolliryhmättömät sarjat voivat vain kuvata tapahtumia. Tästä kysymyksestä ei ole satunnaistettuja tehotutkimuksia.

Näytön taso	Tutkimus	Asetelma ja potilaat	Metyleenisinisen annostelu	Mitä tapahtui
Tapausselostus	Kupfer ym., Lancet 1994	Ensimmäinen hoitotapaus ja yksi ehkäisytapaus; glutaarihappovirtsaisuutta muistuttava biokemiallinen löydös	Hoito 50 mg IV; ehkäisy suun kautta	Raportoitiin nopea oireiden väistyminen; toisella potilaalla oireet eivät uusiutuneet ifosfamidin uudelleenannon yhteydessä
Tapausselostus	Zulian ym., N Engl J Med 1995	68-vuotias nainen, kohdunkaulasyöpä, sekavuus ifosfamidiannoksen 5 g/m2 jälkeen 24 h aikana	50 mg IV 5 min aikana, 1 prosentin liuos	Hereillä ja johdonmukainen 10 min kuluessa
Tapaussarja, retrospektiivinen vertailu hoitamattomiin	Pelgrims ym., Br J Cancer 2000	52 ifosfamidia saanutta potilasta; 12:lla asteen 2 tai vaikeampi enkefalopatia; 8 hoidettiin, 4 ei	Hoito 50 mg IV kuusi kertaa päivässä; ehkäisy 50 mg neljä kertaa päivässä 3 potilaalla	Hoidetut: 4 potilasta 8:sta toipui 24 h kuluessa, kaikki 72 h kuluessa. Hoitamattomat: kaikki 4 toipuivat 48 h kuluessa
Tapaussarja	Turner ym., Clin Oncol 2003	4 akuuttia tapausta, joista 2 sai myöhemmin ehkäisevää hoitoa	Usein 50 mg suun kautta kolme kertaa päivässä	Raportoitiin huomattava paraneminen 24 h kuluessa; lievempi oirekulku ifosfamidin uudelleenannon yhteydessä ehkäisevää hoitoa käytettäessä
Tapaussarja, lapset	Dufour ym., Arch Pediatr 2006	15 lasten enkefalopatiatapausta	Hoito 50 mg IV aina 4 h välein; ehkäisy aina 6 h välein	Hyötyä arvioitiin olevan 1:llä 5 hoidetusta; 2 ehkäisytapauksesta 2:ssa ei uusiutumista
Farmakokineettinen tutkimus, ei tehon kontrolliryhmää	Aeschlimann ym., Drug Metab Dispos 1998	9 keuhkosyöpäpotilasta, jotka saivat ifosfamidia, mesnaa ja etoposidia	50 mg suun kautta kolme kertaa päivässä solunsalpaajahoitoa edeltävästä illasta lähtien	Siedetty; ei olennaista muutosta ifosfamidin aktivoitumisessa; hermostoa suojaavaa vaikutusta väitettiin, mutta tutkimus oli kontrolloimaton
Retrospektiivinen, painopiste ehkäisyssä	Sweiss ym., Drug Safety 2008	19 suuriannoksista ifosfamidia saanutta potilasta; 8:lla enkefalopatia; 5 sai ifosfamidia uudelleen ehkäisevän hoidon kanssa	Ehkäisevä metyleenisininen, annostelut vaihtelivat	Kaikille 5:lle kehittyi uudelleen enkefalopatia ifosfamidin uudelleenannon yhteydessä ehkäisevästä hoidosta huolimatta
Retrospektiivinen hoitojaksojen vertailu	Richards ym., J Oncol Pharm Pract 2011	166 hoitojaksoa, joissa ehkäisevänä hoitona metyleenisinistä, tiamiinia tai albumiinia, verrattuna jaksoihin ilman niitä	Vaihteleva ehkäisevä hoito	Enkefalopatia 21.1 prosentissa ehkäisevää hoitoa sisältäneistä jaksoista ja 8.4 prosentissa ilman sitä; hoidon käyttöaiheen aiheuttama sekoittava vaikutus todennäköinen
Retrospektiivinen sarja	MD Andersonin lasten ja nuorten aikuisten sarja, 2025	24 enkefalopatiapotilasta; 20 sai metyleenisinistä	Useimmiten 50 mg IV aina 6 h välein, mediaani 5 annosta	19 potilasta 20:stä toipui 24–120 h aikana ilman hoitamatonta vertailuryhmää; 3:lla 5:stä enkefalopatia uusiutui ifosfamidin uudelleenannon yhteydessä ehkäisevästä hoidosta huolimatta

Kun tulossarakkeen lukee alusta loppuun, kuvio on johdonmukainen: ensin dramaattisia yksittäistapauksia, sitten vähitellen hitaampia ja vaihtelevampia tuloksia otoskokojen kasvaessa ja vertailujen tullessa mukaan. Tämä on tyypillistä hoidolle, jonka todellinen vaikutus, jos sellaista on, on vaatimaton.

Ehkäisynäyttö ei kestä tarkastelua

Ehkäisyä koskeva väite ansaitsee oman arvionsa, sillä se vaikuttaa todellisiin lääkemääräyksiin. Bernin varhaisessa kokemuksessa käytettiin suun kautta annettavaa ifosfamidia sekä metyleenisinistä 50 mg kolme kertaa päivässä, eikä neurotoksisuutta havaittu. Tämän jälkeen useat keskukset kokeilivat metyleenisinistä ehkäisevänä hoitona ifosfamidin uudelleenannon yhteydessä. Tulokset vaihtelevat. Joillakin uudelleen ifosfamidia saaneilla potilailla jaksot olivat lievempiä tai niitä ei esiintynyt lainkaan. Toisissa sarjoissa enkefalopatia kehittyi silti kaikille ehkäisevää hoitoa saaneille uudelleenannon yhteydessä. Yhdessä retrospektiivisessä vertailussa enkefalopatiaa todettiin enemmän ehkäisevää hoitoa sisältäneillä hoitojaksoilla kuin ilman sitä, lähes varmasti siksi, että ehkäisevään hoitoon valittiin suurimman riskin potilaat.

Hoitosuositusten laatijat ovat panneet tämän merkille. Eurooppalaisten onkologian ja neurologian yhdistysten yhteisessä neurotoksisuutta koskevassa suosituksessa todettiin, ettei kontrolloituja tutkimuksia ole ja ettei metyleenisinistä voida nykyisen näytön perusteella suositella ehkäisyyn tai hoitoon. Valmisteyhteenvedot ja joidenkin hoitolaitosten hoito-ohjeet suhtautuvat asiaan sallivammin ja toteavat, että sitä voidaan harkita keskivaikeassa tai vaikeassa enkefalopatiassa. Molemmat kannat kuvaavat samaa aineistoa. Ne eroavat vain siinä, kuinka paljon painoa yksittäistapauksille annetaan, kun parempaa vaihtoehtoa ei ole.

Erikoissairaanhoidon konteksti, joka muun kuin onkologin tulisi tuntea

Kolme käytännön seikkaa ohjaa jokaista potilaan äärellä tehtävää päätöstä. Ensinnäkin metyleenisinisen käyttö on tässä käyttöaiheen ulkopuolista. Sitä annetaan laskimoon sairaalassa, tavallisesti 50 mg neljän–kahdeksan tunnin välein oireiden häviämiseen asti. Se ei ole kotikonsti, eikä tämä artikkeli ole annosteluohje.

Toiseksi metyleenisininen on monoamiinioksidaasi A:n estäjä, jonka valmisteinformaatiossa on erityinen laatikkovaroitus serotoniinioireyhtymästä, kun sitä käytetään yhdessä serotonergisten masennuslääkkeiden ja tiettyjen opioidien kanssa. Serotoniinioireyhtymää on raportoitu nimenomaan ifosfamidin aiheuttaman enkefalopatian hoidon aikana. Metyleenisininen on myös vasta-aiheinen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutoksessa hemolyysiriskin vuoksi. Turvallisuus- ja yhteisvaikutusprofiili sekä laajempi kysymys siitä, onko metyleenisinisen käyttö turvallista kyseiselle potilaalle, on huomioitava päätöksessä ennen yhdenkään sinistä lääkettä sisältävän injektiopullon avaamista.

Kolmanneksi hoidon perustana ovat edelleen ifosfamidin lopettaminen, nesteytys, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, muun lääkityksen tarkistaminen ja muiden sekavuuden syiden poissulkeminen. Jos metyleenisinistä käytetään, se lisätään tämän perustan päälle, ei sen tilalle. Sen ymmärtäminen, miten metyleenisinistä koskevaa tutkimusta luetaan, auttaa tässä: kysy, oliko selostuksessa kontrolliryhmä, miten enkefalopatian vaikeusaste määritettiin, mitä muuta muuttui samaan aikaan ja poikkeaako toipumisaika tunnetusta yhdestä kolmeen päivän luonnollisesta kulusta.

Yhteenveto

Metyleenisinisen käyttö ifosfamidin aiheuttamassa enkefalopatiassa perustuu johdonmukaiseen mitokondriomekanismiin, muutamaan nopeaa ja aidosti vaikuttavaa toipumista kuvaavaan yksittäistapaukseen sekä laajempaan joukkoon tapaussarjoja, joissa hoidetut ja hoitamattomat potilaat toipuvat samankaltaisessa ajassa. Jotkut onkologit pitävät sitä perusteltuna vaikean tai pitkittyneen enkefalopatian akuuttihoitona vaihtoehtojen puuttuessa. Rutiininomaista ehkäisevää käyttöä näyttö ei tue. Jokaisen tämän kysymyksen kohtaavan, olipa hän potilas, läheinen tai kliinikko, tulisi nähdä se erikoissairaanhoidossa, sairaalassa tehtävänä tapauskohtaisena harkintana ja lukea nopeat toipumiset hypoteesin pohjaksi, ei todisteeksi.