متیلن بلو برای نوروپاتی و درد: کدام عارضه‌ها مطالعه شده‌اند؟

آیا متیلن بلو نوروپاتی و درد را تسکین می‌دهد؟ این پرسش ظاهراً یک سؤال است، اما منابع پژوهشی به چند سؤال متفاوت پاسخ می‌دهند. ماده‌ای رنگی که داخل دیسک ستون فقرات تزریق می‌شود، ماده‌ای رنگی که زیر پوست اطراف مقعد تزریق می‌شود، ماده‌ای رنگی که به درون ورید انفوزیون می‌شود و ماده‌ای رنگی که به‌صورت محلول شست‌وشو در دهان چرخانده می‌شود، نام مشترکی دارند، اما مفاهیم متفاوتی را با اصول عملکرد متفاوت می‌آزمایند. نتیجه یکی را نمی‌توان به دیگری تعمیم داد.

آن‌ها را چهار مفهوم با یک برچسب مشترک در نظر بگیرید. مفهوم اول، پایانه‌های عصبی ریزی را که درون دیسک آسیب‌دیده رشد می‌کنند، تخریب می‌کند یا حساسیتشان را کاهش می‌دهد. مفهوم دوم، اعصاب پوست را در محل تزریق بی‌حس می‌کند یا فعالیتشان را کاهش می‌دهد. مفهوم سوم، از طریق گردش خون به‌صورت سیستمیک بر دستگاه عصبی اثر می‌گذارد. مفهوم چهارم، سطح آسیب‌دیده را می‌پوشاند تا درد موضعی را تسکین دهد. با در نظر گرفتن این تمایز، دسته‌بندی شواهد آسان می‌شود و شکاف آشکار می‌گردد: ادعای رایج به مفهوم سوم در قالب مایع بلعیده‌شده مربوط است؛ دقیقاً همان جایی که شواهد انسانی از همه محدودترند.

جدول شواهد بر اساس عارضه و مسیر مصرف

این جدول، خلاصه فشرده مقاله است. در هر ردیف، عارضه، مسیر مصرف و مداخله در کنار هم قرار گرفته‌اند، زیرا جدا کردن آن‌ها از یکدیگر باعث بزرگ‌نمایی ادعاهای مربوط به درد می‌شود.

پیش از خواندن هر عنوان، ستون مسیر مصرف را از بالا به پایین بخوانید. هر نشانه مثبت انسانی در یک ردیف مربوط به کاربرد موضعی یا اقدام درمانی قرار دارد. ردیف‌های سیستمیک شامل یک مطالعه مقدماتی بسیار کوچک و مجموعه‌ای از خانه‌های خالی‌اند.

کمردرد با منشأ دیسک: یک کارآزمایی چشمگیر، یک تکرار ناموفق

ماجرای تزریق داخل دیسک با یک مطالعه مقدماتی بدون گروه کنترل در 2007 آغاز می‌شود که 24 بیمار با درد تأییدشده با دیسکوگرافی و مقاوم به مراقبت محافظه‌کارانه را بررسی کرد. پس از یک تزریق داخل دیسکِ 10 mg متیلن بلو، 21 نفر از 24 بیمار طی حدود 18 ماه پیگیری، از بین رفتن یا تسکین چشمگیر درد را گزارش کردند. بدون گروه کنترل، این نتیجه می‌توانست بازتاب انتخاب بیماران، سیر طبیعی عارضه یا لیدوکائین تجویزشده هم‌زمان باشد؛ بنابراین، به‌جای پاسخ دادن به پرسش اثربخشی، انگیزه‌ای برای بررسی آن ایجاد کرد.

در ادامه، یک کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در 2010 روی 72 بیمار، متیلن بلو همراه با لیدوکائین را با سالین همراه با لیدوکائین مقایسه کرد. در 24 ماه، تفاوت‌های گزارش‌شده بسیار بزرگ بودند: میانگین کاهش امتیاز درد 52.5 در برابر 0.7 امتیاز و رضایت 91.6% در برابر 14.3%. یک سرمقاله همراه صریحاً پرسید که آیا این درمان قطعی کمردرد است؛ پرسشی که نشان می‌دهد این ادعا در آن زمان برای متخصصان چقدر استثنایی به نظر می‌رسید.

ادعاهای استثنایی به تکرار نیاز دارند و نتیجه در تکرار تأیید نشد. کارآزمایی IMBI که بعداً در چند مرکز انجام شد، متیلن بلو داخل دیسک را آزمود و اثر گزارش‌شده توسط پنگ را تأیید نکرد. گروه‌های مستقل کوچک‌تر و بدون کنترل، عموماً میزان پاسخ کمتر یا رو به کاهش را گزارش کردند. جمع‌بندی صادقانه، ناسازگاری شواهد است: یک موفقیت چشمگیر تک‌مرکزی در برابر تکرار ناموفق چندمرکزی. این الگو یک درمان را اثبات نمی‌کند و درباره بلعیدن متیلن بلو نیز چیزی نمی‌گوید؛ متیلن بلو از این مسیر هرگز با غلظتی قابل‌مقایسه وارد دیسک نمی‌شود. مرور شواهد درد مزمن ما، این اختلاف را در کنار سایر مداخلات مبتنی بر اقدامات درمانی قرار می‌دهد.

تزریق اطراف مقعد: نشانه‌های واقعی، دامنه محدود

متیلن بلو داخل پوست برای خارش مقعد مقاوم به درمان، طولانی‌ترین سابقه مجموعه موارد را دارد؛ سابقه‌ای که از 1990 آغاز شده و با گروه‌های 25، 30، 49 و 103 بیمار ادامه یافته است. میزان پاسخ بالا به نظر می‌رسد و اغلب، اکثریت بیماران پس از یک یا دو تزریق بدون علامت می‌شوند، اما همه این مجموعه‌ها فاقد گروه کنترل‌اند. خارشی که بیمار را به انجام یک اقدام تهاجمی سوق می‌دهد، می‌تواند نوسان داشته باشد و خود تزریق‌ها نیز با اثرات ناشی از انتظار همراه‌اند؛ بنابراین، میزان تسکین در مطالعات بدون کنترل نمی‌تواند اثربخشی را اثبات کند.

شواهد مقایسه‌ای قوی‌تر در حوزه‌ای نزدیک، یعنی درد پس از عمل، قرار دارند. دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده درباره متیلن بلو داخل پوست اطراف مقعد، در زمان هموروئیدکتومی، امتیازهای درد کمتر و مصرف کمتر داروی نجات‌بخش را در روزهای 1 تا 3 در کارآزمایی 67 بیمار و در روزهای 1 تا 7 در کارآزمایی 97 بیمار نشان دادند. این، شاهد واقعی تسکین درد برای یک اقدام، دوز و هفته مشخص است. این شواهد مربوط به نوروپاتی مزمن نیستند و سازوکار مورد بحث، کاهش حساسیت موضعی اعصاب در محل زخم است؛ اثری که قطره بلعیده‌شده نمی‌تواند بازتولید کند. اطلاعات زمینه‌ای درباره نحوه اثر متیلن بلو بر اعصاب و میتوکندری‌ها توضیح می‌دهد که چرا اثرات شیمیایی موضعی، موضعی باقی می‌مانند.

مصرف سیستمیک برای درد نوروپاتیک: یک مطالعه مقدماتی بسیار کوچک

برای ادعایی که بیشتر خریداران به آن توجه دارند، یعنی تسکین درد نوروپاتیک با متیلن بلو سیستمیک، ظاهراً کل شواهد انسانی کنترل‌شده به یک مطالعه مقدماتی 2015 روی 10 بیمار با درد نوروپاتیک مزمن مقاوم به درمان و علل متفاوت محدود می‌شود. متیلن بلو داخل وریدی با دوز 2 mg/kg در روز درمان و روز بعد، از نظر امتیازهای درد بهتر از گروه کنترل با دوز بسیار کم عمل کرد، اما منفعت آن عملاً ظرف چند روز از بین رفت. در سه بیمار، آلودینیای مکانیکی کاهش یافت.

ده بیمار ناهمگون و دو روز تسکین، دلیلی برای پژوهش بیشتر است، نه مبنایی برای درمان. فقط یک شرکت‌کننده نورالژی پس از زونا داشت؛ بنابراین، این مطالعه کارآزمایی نورالژی پس از زونا هم نیست. هیچ کارآزمایی انسانی واجد شرایطی درباره متیلن بلو سیستمیک برای نوروپاتی محیطی دیابتی، نورالژی عصب سه‌قلو یا سندرم درد منطقه‌ای پیچیده شناسایی نشد. مطالعات پاراورتبرالِ نورالژی پس از زونا که گاهی در نتایج موتورهای جست‌وجو ظاهر می‌شوند، متیلن بلو را همراه با بی‌حس‌کننده موضعی در کنار ستون فقرات به کار برده‌اند؛ این کاربرد به مفهوم اقدام درمانی تعلق دارد، نه مفهوم سیستمیک.

محلول‌های شست‌وشو، زخم‌ها و مفاصل: شواهد موضعی که نمی‌توان آن‌ها را به کاربرد دیگری نسبت داد

نشانه‌های انسانی باقی‌مانده همگی موضعی‌اند. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده فاز 2 در 2022 نشان داد که محلول شست‌وشوی دهان متیلن بلو در سه غلظت، تا روز 2 درد موکوزیت دهانی ناشی از درمان سرطان را بیش از مراقبت معمول کاهش داد. محلول شست‌وشو مخاط آسیب‌دیده را می‌پوشاند و سپس بیرون ریخته می‌شود. استناد به آن برای قطره‌های بلعیدنی، مواجهه موضعی را با تجویز دوز سیستمیک خلط می‌کند.

به همین ترتیب، پوشاندن بافت جراحی با متیلن بلو رقیق در جریان دیسککتومی کمری، در یک کارآزمایی سه‌سوکور با 115 بیمار امتیازهای کمردرد را کاهش داد؛ همچنین، یک کارآزمایی تزریق در مفصل فاست، امتیازهای درد و ناتوانی کمتر را در 3 و 6 ماه گزارش کرد. هر نتیجه به محل تجویز خود وابسته است. هیچ‌کدام را نمی‌توان به یک محصول خوراکی تعمیم داد.

آنچه مطالعات حیوانی نشان می‌دهند و مواردی که سازوکار اثری دوگانه دارد

مدل‌های درد نوروپاتیک در موش صحرایی، مبنای توجیه‌پذیری سازوکاری هستند که بیش از همه به آن استناد می‌شود. در یک آزمایش اولیه در 1992، متیلن بلو داخل‌تکال پس از بستن عصب سیاتیک، پردردی حرارتیِ ایجادشده را برای حدود 4 ساعت مهار کرد؛ یافته‌ای سازگار با نقش مسیر نخاعی نیتریک اکسید به cGMP. پژوهش‌های بعدی در مدل آسیب ناشی از فشار مزمن نشان دادند که متیلن بلو به‌تنهایی اثر ضد درد دارد و می‌تواند تشدید پردردی ناشی از سیلدنافیل را مهار کند؛ یافته‌ای که باز هم پیام‌رسانی نیتریک اکسید را دخیل می‌داند. یک مطالعه 2021 سازوکار دومی را اضافه کرد: مهار مستقیم شلیک عصبی، مشابه اثرات بر کانال سدیم، با مهاری طولانی‌تر از لیدوکائین در نمونه آزمایش‌شده.

یک نکته ظریف را باید حفظ کرد، زیرا فروشندگان آن را حذف می‌کنند. منابع پیش‌بالینی مربوط به نیتریک اکسید، به‌طور یکدست متیلن بلو را معادل یک ماده مسکن نمی‌دانند. در برخی الگوهای آزمایشی، خود پیام‌رسانی نیتریک اکسید واسطه تسکین درد است و متیلن بلو این تسکین را مهار می‌کند. در نوروپاتی دیابتی آزمایشی، متیلن بلو اثر ضد درد مرتبط با سیلدنافیل را مهار کرد و به‌تنهایی پردردی را افزایش داد. اثرات سازوکاری به مدل و مسیر وابسته‌اند؛ این نیز دلیل دیگری است که یافته‌های حیوانی را نمی‌توان توصیه‌ای برای دوز مصرف تلقی کرد.

آنچه مطالعه نشده است و مرز ایمنی

هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده یا مجموعه بالینی معتبری درباره متیلن بلو خوراکیِ بلعیده‌شده برای درد نوروپاتیک مزمن، نوروپاتی دیابتی، نورالژی عصب سه‌قلو، سندرم درد منطقه‌ای پیچیده یا نورالژی پس از زونا شناسایی نشد. تنها کارآزمایی مستقیم درباره مصرف سیستمیک برای درد نوروپاتیک، همان مطالعه مقدماتی داخل وریدی با 10 بیمار و نشانه‌ای از اثر به مدت 1 تا 2 روز است. نتایج داخل دیسک، داخل پوست، داخل مفصل، پاراورتبرال و محلول شست‌وشو را نمی‌توان از نظر داروشناختی به قطره‌های خرده‌فروشی تعمیم داد؛ غلظت این قطره‌ها در محل هدف چندین مرتبه بزرگی متفاوت است و هیچ تجویز مستقیمی در محل از طریق اقدام درمانی ندارند.

خلط مسیرهای مصرف، هشدار ایمنی نیز به همراه دارد. فضاهای مختلف در ناحیه ستون فقرات قابل‌جایگزینی نیستند: مواجهه داخل دیسک، پاراورتبرال، اپیدورال و داخل‌تکال از نظر داروشناختی و سم‌شناختی متفاوت است و سمیت عصبی شدید پس از مواجهه داخل‌تکال با متیلن بلو به انتشار یک هشدار صریح خطر انجامید. جدا از این موضوع، متیلن بلو با داروهای سروتونرژیک تداخل دارد و در کمبود G6PD منع مصرف دارد؛ بنابراین، هر بیمار مبتلا به درد که مصرف آن را در نظر دارد، ابتدا باید مرور عوارض جانبی و موارد منع مصرف را بخواند و با استفاده از این پرسش‌ها درباره متیلن بلو با پزشک گفت‌وگو کند.

چگونه از این شواهد استفاده کنیم

هر فردی که متیلن بلو را برای درد ارزیابی می‌کند، باید درباره هر منبع سه سؤال بپرسد. دقیقاً کدام عارضه، زیرا بهبودی پس از هموروئیدکتومی همان نوروپاتی دیابتی نیست. دقیقاً کدام مسیر مصرف، زیرا تجویز داخل دیسک یا داخل پوست همان دوز بلعیده‌شده نیست. و کدام پیامد در چه بازه زمانی، زیرا چند روز تسکین درد مرتبط با یک اقدام درمانی، همان چند ماه کنترل نوروپاتی نیست.

بر اساس شواهد فعلی، نشانه‌های انسانیِ تسکین درد با متیلن بلو به تجویز موضعی یا تجویز در اقدامات درمانی محدودند و اثربخشی در موارد کاربرد مختلف ناسازگار است. شواهد سیستمیک به یک مطالعه مقدماتی داخل وریدی بسیار کوچک محدود می‌شود و هیچ شواهد بالینی از مصرف خوراکی متیلن بلو عرضه‌شده در خرده‌فروشی برای درد نوروپاتیک یا مزمن پشتیبانی نمی‌کند.