مقاله
متیلن بلو و اختلال دوقطبی: بررسی پژوهش‌های بالینی
خلاصهٔ مطلب
سابقهٔ مطالعهٔ متیلن بلو در اختلال دوقطبی طولانی‌تر از چیزی است که بیشتر افراد تصور می‌کنند؛ این مطالعات از دههٔ 1970 آغاز شد، زمانی که پژوهشگران به‌دنبال جایگزین‌ها و درمان‌های کمکی برای لیتیوم بودند. مجموعهٔ شواهد کوچک است: یک مجموعهٔ موارد با درمان آشکار، دو کارآزمایی کنترل‌شدهٔ قدیمی و یک مطالعهٔ متقاطع تصادفی‌سازی‌شدهٔ جدید. یافتهٔ همسو در این مطالعات، بهبود علائم افسردگی و علائم باقیمانده هنگام افزودن متیلن بلو به درمان موجود است. هیچ مطالعه‌ای اثر ضد مانیا نشان نداد و در هیچ‌کدام نشانهٔ روشنی از تغییر فاز به مانیا دیده نشد، هرچند نمونه‌ها بسیار کوچک‌تر از آن بودند که بتوانند این مسئله را روشن کنند. هر کسی که این ترکیب را ارزیابی می‌کند باید این پژوهش‌ها را مطالعات درمان کمکی بداند، نه شواهدی برای درمان تک‌دارویی، و پیش از هر نتیجه‌گیری عملی، هشدارهای مربوط به تداخل‌ها را در نظر بگیرد.
چرا اختلال دوقطبی از همان ابتدا مورد توجه قرار گرفت
منطق اولیه هرگز این نبود که متیلن بلو شبیه یک تثبیت‌کنندهٔ خلق متعارف است. ساختار آن به فنوتیازین‌ها شباهت دارد و پژوهشگران اولیه فرض کردند که شاید بتواند وانادات پلاسما را به شکلی کم‌فعال‌تر احیا کند و از این راه، فعالیت ATPase سدیم‌ـ‌پتاسیم را که در چرخه‌های خلقی دخیل دانسته می‌شد، تغییر دهد. برای اثبات اولیهٔ این ایده، نیلور و همکاران دو بیمار با چرخه‌های خلقی پیوسته را درمان کردند و دوره‌های طولانی‌تری از خلق متعادل مشاهده کردند؛ همین یافته انگیزهٔ پژوهش‌های بعدی شد. شرح تاریخی هاولند از متیلن بلو در روان‌پزشکی این کار را در بستر تاریخی آن قرار می‌دهد و مسیر این ترکیب را از پیش‌ساز فنوتیازین تا مادهٔ روان‌گردان آزمایشی دنبال می‌کند.
پژوهش‌های سازوکاری بعدی، منطق استفاده از این ترکیب را بر محور عملکرد میتوکندری و تعادل اکسایش‌ـ‌کاهش بازتعریف کردند. مطالعات خانوادگی، یافته‌های بیان ژن پس از مرگ و مدل‌های حیوانی مانند موش جهش‌یافتهٔ POLG1، اختلال عملکرد میتوکندری را در اختلال دوقطبی دخیل دانسته‌اند؛ فنوتیپ شبیه دوقطبی این موش تا حدی به لیتیوم پاسخ می‌دهد. مرور آلدا در سال 2019 دربارهٔ متیلن بلو در اختلالات عصبی‌روان‌پزشکی استدلال می‌کند که توانایی این ترکیب در انتقال الکترون‌ها از نقاط مسدودشدهٔ زنجیرهٔ انتقال الکترون و کاهش نشت گونه‌های فعال اکسیژن، به آن ارزش پژوهشی به‌عنوان تعدیل‌کنندهٔ میتوکندری می‌دهد. مرور جداگانه‌ای دربارهٔ متیلن بلو به‌عنوان نامزد داروی ضدافسردگی نیز مهار MAO-A، مهار نیتریک اکسید سنتاز و گوانیلات سیکلاز و اثرات ضدالتهابی را به این تصویر سازوکاری اضافه می‌کند. بااین‌حال، سازوکارها فرضیه‌اند. پرسش بالینی این است که کارآزمایی‌ها چه چیزی را و در چه شرایطی اندازه‌گیری کردند.
بررسی کارآزمایی‌ها، یکی‌یکی
مجموعهٔ موارد نارسپور و نیلور: بیماران مقاوم به درمان، درمان آشکار
نخستین گزارش، مجموعه‌ای بدون گروه کنترل شامل 24 بیمار مبتلا به بیماری مزمن یا شدید بود که متیلن بلو را به‌عنوان درمان کمکی، با مقدار روزانهٔ 200 یا 300 mg، برای دوره‌هایی از چند روز تا بیش از یک سال دریافت کردند. نوزده نفر بیماری دوقطبی (مانیک‌ـ‌افسردگی) داشتند و از میان آن 19 نفر، 14 نفر قطعاً بهبودیافته ارزیابی شدند؛ یعنی نسبت پاسخ 74 درصد بود. سه بیماری که تشخیص دوقطبی در آن‌ها نامطمئن دانسته می‌شد، پاسخ ندادند.
این مطالعه را باید مولد فرضیه دانست، نه داده‌ای دربارهٔ اثربخشی. نه تصادفی‌سازی وجود داشت، نه کورسازی و نه مقیاس استاندارد؛ داروهای زمینه‌ای نیز به‌طور کامل گزارش نشده بودند. رقم 74 درصد در یک مجموعهٔ موارد با درمان آشکار در بیماران مقاوم به درمان، به همان اندازه که بازتاب اثر دارویی است، بازتاب قضاوت مشاهده‌گر و گزینش بیماران نیز هست.
نیلور و همکاران، 1986: پیشگیری متقاطع دوساله همراه با لیتیوم
این بلندپروازانه‌ترین مطالعهٔ اولیه بود: یک کارآزمایی متقاطع تصادفی‌سازی‌شدهٔ دوساله و دوسوکور در 31 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی. قرار بود هر شرکت‌کننده به‌ترتیب تصادفی، یک سال روزانه 300 mg و سال دیگر روزانه 15 mg دریافت کند. مقدار 15 mg نقش مقایسه‌گر را داشت؛ انتخاب آن عمدتاً به این دلیل بود که تغییر رنگ ادرار، کورسازی با یک دارونمای واقعاً غیرفعال را ناممکن می‌کرد. نکتهٔ مهم این بود که همهٔ شرکت‌کنندگان در تمام مدت مصرف لیتیوم را ادامه دادند، بنابراین این مطالعه از ابتدا دربارهٔ پیشگیری با درمان کمکی بود.
از 31 نفر، هفده نفر هر دو سال را به پایان رساندند. در میان تکمیل‌کنندگان، شدت علائم افسردگی در سال دریافت 300 mg به‌طور معناداری کمتر از سال دریافت 15 mg بود، اما شدت علائم مانیا بین دو مقدار تفاوتی نداشت. میزان بستری در طول کارآزمایی کمتر از پیش از آن گزارش شد، هرچند مرور بعدی آلدا اشاره می‌کند که این کاهش حتی در دوره‌های دریافت 15 mg نیز دیده شد و تفسیر را پیچیده می‌کند. خود پژوهشگران نقاط ضعف را مطرح کردند: نمونهٔ کوچک، ریزش 45 درصدی، مقیاس‌های ارزیابی ساده، کورسازی محل تردید و نامطمئن بودن دربارهٔ اینکه آیا 15 mg از نظر داروشناختی غیرفعال بوده است یا نه. همان‌طور که در ادامه می‌آید، نگرانی آخر به‌جا بود.
مطالعهٔ افسردگی نیلور با مقدار کم: چرا «دارونما» ممکن است فعال بوده باشد
در یک مقایسهٔ دوسوکور سه‌هفته‌ای بعدی، روزانه 15 mg در برابر دارونمای غیرفعال در 35 بیمار مبتلا به افسردگی شدید آزموده شد و متیلن بلو به‌طور معناداری برتر بود. این گروه عمدتاً شامل بیماران مبتلا به افسردگی تک‌قطبی بود، نه یک کارآزمایی دوقطبی؛ بنابراین جای آن در شواهد عمومی افسردگی است، نه در بخش شواهد دوقطبی. اهمیت آن برای خوانندگان علاقه‌مند به دوقطبی، روش‌شناختی است: مقدار 15 mg که در هر دو کارآزمایی متقاطع به‌عنوان مقایسه‌گر استفاده شد، خود بر دارونمای غیرفعال برتری داشت. بنابراین هر تفاوت درمانی که در مقایسه با 15 mg اندازه‌گیری شده باشد، احتمالاً تفاوت کامل در برابر عدم درمان را کمتر از واقع نشان می‌دهد؛ در عین حال، این یعنی هیچ‌یک از دو کارآزمایی قدیمی بازوی دارونمای واقعی نداشتند.
آلدا و همکاران، 2017: کارآزمایی متقاطع جدید با درمان کمکی
دقیق‌ترین مطالعه تا امروز، 37 بزرگسال مبتلا به اختلال دوقطبی نوع I یا II و دارای علائم باقیمانده را به‌طور تصادفی به دریافت روزانهٔ 195 mg متیلن بلو در برابر روزانهٔ 15 mg اختصاص داد؛ هر دوره در طرح متقاطع 13 هفته طول کشید. این مطالعه صراحتاً دربارهٔ درمان کمکی بود: همهٔ شرکت‌کنندگان دست‌کم سه ماه با مصرف لاموتریژین وضعیت پایداری داشتند و مصرف آن را ادامه دادند؛ مصرف لیتیوم، دی‌والپروکس، داروهای ضدروان‌پریشی و ضدافسردگی نیز با مقادیر ثابت مجاز بود. این کارآزمایی در PubMed 27284082 نمایه شده است. علائم در خط پایه خفیف تا متوسط بودند؛ میانگین نمرهٔ افسردگی همیلتون حدود 7.6 و نمرهٔ مونتگومری‌ـ‌آسبرگ نزدیک به 12.7 بود.
نتایج در سنجه‌های افسردگی و اضطراب به نفع 195 mg بود. در میان تکمیل‌کنندگان، اندازهٔ اثر در مقیاس افسردگی همیلتون حدود 0.71، در مقیاس مونتگومری‌ـ‌آسبرگ 0.80 و در مقیاس اضطراب همیلتون 0.79 بود؛ همه از نظر آماری معنادار بودند. تحلیل هر 37 بیمار با روش جایگزینی داده‌های مفقود با آخرین مشاهده نیز نتایج معنادار مشابهی نشان داد. نمره‌های مانیا پایین و پایدار ماندند و اثر درمانی مشاهده نشد؛ مجموعهٔ آزمون‌های شناختی نیز هیچ فایدهٔ معناداری در سنجه‌های حافظهٔ کلامی، کارکرد اجرایی یا توجه نشان نداد. ده شرکت‌کننده به دلایلی از جمله تشدید علائم دوقطبی، اضطراب، احتباس مایعات و پس‌گرفتن رضایت از مطالعه خارج شدند. عوارض جانبی عمدتاً شامل سوزش گذرای ادرار، ناراحتی گوارشی و سردرد بود.
جدول کارآزمایی‌های بالینی: چه چیزی واقعاً آزموده شد
| مطالعه | طرح و n | مقدار متیلن بلو | درمان هم‌زمان | شاخص‌های پیامد | نتیجهٔ اصلی | محدودیت‌ها |
|---|---|---|---|---|---|---|
| نارسپور و نیلور، مجموعهٔ موارد با درمان آشکار | مجموعهٔ موارد بدون کنترل، مجموعاً 24 نفر (19 نفر دوقطبی) | روزانه 200 تا 300 mg، از 3 روز تا 19 ماه | بیماران مقاوم به درمان؛ رژیم‌های زمینه‌ای به‌طور کامل گزارش نشدند | قضاوت پزشک دربارهٔ بهبود | 14 نفر از 19 بیمار دوقطبی بهبودیافته ارزیابی شدند | نبود گروه کنترل، نبود کورسازی، شاخص پیامد ذهنی، ناهمگونی در مواجهه با درمان |
| نیلور و همکاران، 1986 | متقاطع دوسوکور 2 ساله، ورود 31 نفر، تکمیل توسط 17 نفر | 300 mg در برابر 15 mg، هرکدام برای یک سال | ادامهٔ لیتیوم در همهٔ شرکت‌کنندگان | ارزیابی علائم افسردگی و مانیا، بستری‌ها | افسردگی کم‌شدت‌تر با 300 mg؛ بدون تفاوت در مانیا | ریزش 45 درصدی، مقیاس‌های ساده، کورسازی مخدوش، احتمال فعال بودن 15 mg |
| مطالعهٔ نیلور با مقدار کم | کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شدهٔ کنترل‌شدهٔ دوسوکور 3 هفته‌ای در برابر دارونمای غیرفعال، n=35، افسردگی شدید | روزانه 15 mg | داروهای زمینه‌ای به‌طور کافی گزارش نشدند | شدت افسردگی | برتری 15 mg بر دارونما | گروه مورد مطالعه دوقطبی نبود؛ اندازهٔ اثر عددی در چکیدهٔ نمایه‌شده وجود ندارد |
| آلدا و همکاران، 2017 | متقاطع دوسوکور 13 هفته‌ای، 37 نفر تصادفی‌سازی شدند، 27 نفر تکمیل کردند | 195 mg در برابر 15 mg | لاموتریژین در همه؛ لیتیوم، دی‌والپروکس، داروهای ضدروان‌پریشی و ضدافسردگی در صورت ثابت بودن مقدار مجاز بودند | MADRS، HAM-D، HAM-A، YMRS، CGI-BP، شناخت | بهبود معنادار افسردگی و اضطراب با 195 mg؛ بدون اثر بر مانیا یا شناخت | نمونهٔ کوچک، علائم باقیمانده (نه حاد)، مصرف چند دارو، اثرات انتقالی، احتمال فعال بودن 15 mg |
| کارآزمایی مانیا نیلور | مطالعهٔ دوسوکور مانیا، n=18 | جزئیات از گزارش نمایه‌شده قابل تأیید نیست | از گزارش در دسترس قابل استخراج نیست | علائم مانیا | فایدهٔ ضد مانیا اثبات نشد | گزارش دوصفحه‌ای، بدون چکیدهٔ نمایه‌شده، مقدار و مقیاس قابل تأیید نیستند |
تفسیر صادقانهٔ الگوی یافته‌ها
سه مشاهده، با وجود محدودیت‌ها، همچنان قابل اتکا هستند. نخست، جهت اثر همسو است: در هر دو مطالعهٔ کنترل‌شدهٔ دوقطبی، علائم افسردگی و علائم باقیمانده با مقدار بالاتر بهبود یافتند و در کارآزمایی جدید، اندازهٔ اثر متوسط بود. دوم، هیچ‌چیز در این مجموعهٔ پژوهش‌ها از ادعای اثر ضد مانیا پشتیبانی نمی‌کند. نتیجهٔ کارآزمایی اختصاصی مانیا منفی بود و مطالعات متقاطع هیچ تفاوتی در مانیا نیافتند؛ این به معنای نبود اثربخشی ضد مانیا است، نه شاهدی بر تثبیت خلق در هر دو قطب. سوم، هیچ نشانه‌ای از مانیای پدیدآمده در اثر درمان دیده نشد، اما این گزاره وزن چندانی ندارد. نمره‌های مانیا در خط پایه نزدیک صفر بودند و تعداد افراد مواجه‌شده با درمان تنها چند ده نفر بود؛ بنابراین این مطالعات نمی‌توانستند خطر تغییر فاز را در اندازه‌ای که از نظر بالینی مهم باشد، شناسایی کنند. بیان درست این است که نشانه‌ای از تغییر فاز مشاهده نشد، نه اینکه خطر تغییر فاز رد شد.
دو مشکل روش‌شناختی نیازمند تأکیدند، زیرا در سراسر مجموعهٔ شواهد مطرح هستند. در همهٔ مطالعات متقاطع، کورسازی از اساس مخدوش بود؛ متیلن بلو رنگ ادرار را تغییر می‌دهد و مقایسه‌گر با مقدار کم دقیقاً برای تقلید این اثر انتخاب شده بود، در حالی که غیرفعال فرض می‌شد. این فرض نیز درست از آب درنیامد: مقدار کم در افسردگی بر دارونمای غیرفعال برتری داشت؛ بنابراین مقایسه‌های محوری، مقایسهٔ مقدار مصرف میان دو رژیم بالقوه فعال بودند، نه آزمون دارو در برابر دارونما. تفسیر اندازه‌های اثر به‌دست‌آمده به این روش دشوار است و نمی‌توان آن‌ها را با کارآزمایی‌های استاندارد ضدافسردگی با کنترل دارونما تجمیع کرد.
رعایت مرزهای دامنهٔ شواهد در اینجا اهمیت دارد. این‌ها کارآزمایی‌های دوقطبی با شاخص‌های پیامد دوقطبی هستند و نباید با شواهد حاصل از جمعیت‌های دیگر آمیخته شوند. خوانندگان علاقه‌مند به حوزه‌های مرتبط باید یافته‌های اضطراب، پژوهش‌های شناخت و نمایهٔ ایمنی و تداخل‌ها را جداگانه بررسی کنند، زیرا هرکدام طرح‌های پژوهشی و ملاحظات خطر متفاوتی دارند.
ملاحظات ایمنی در مصرف چند دارو برای اختلال دوقطبی
دو هشدار مستقیماً به بیماران دوقطبی مربوط می‌شود؛ بیمارانی که معمولاً داروهای سروتونرژیک برایشان تجویز می‌شود. متیلن بلو و متابولیت آن، Azure B، مهارکننده‌های قوی و برگشت‌پذیر MAO-A هستند و مصرف هم‌زمان آن‌ها با SSRIها، SNRIها و دیگر داروهای سروتونرژیک می‌تواند موجب سندرم سروتونین شود. تقریباً همهٔ موارد منتشرشدهٔ مسمومیت مربوط به متیلن بلو وریدی بودند و در کارآزمایی جدید دوقطبی، مصرف داروهای ضدافسردگی برای 20 نفر از 37 شرکت‌کننده مجاز بود و هیچ رخداد سروتونرژیکی مشاهده نشد؛ اما این تجربهٔ کوچک، هشدار تداخل را بی‌اعتبار نمی‌کند و برچسب فعلی فرآوردهٔ وریدی در این مورد دارای هشدار جعبه‌ای است. به‌طور جداگانه، کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز یک منع مصرف است، زیرا متیلن بلو می‌تواند همولیز ایجاد کند؛ کارآزمایی جدید نیز چنین بیمارانی را کنار گذاشت. هر کسی که این داروها را با هم مصرف می‌کند به نظارت پزشک نیاز دارد؛ این موضوع، داروشناسی با خطرات واقعی است، نه یک تداخل بی‌ضرر میان مکمل‌ها.
این شواهد ما را به کجا می‌رسانند
پژوهش‌های متیلن بلو در اختلال دوقطبی شامل مجموعه‌ای کوچک، قدیمی و حاکی از یک احتمال، به‌علاوهٔ یک مطالعهٔ مقدماتی جدید و قابل‌اعتنا است. جمع‌بندی صادقانه چنین است: متیلن بلو به‌عنوان درمان کمکی با مقدار روزانهٔ حدود 195 تا 300 mg، در نمونه‌های کوچک بارها علائم افسردگی و علائم باقیمانده را کاهش داد؛ یک بار نشانه‌ای از بهبود اضطراب نشان داد؛ هیچ فایدهٔ شناختی و هیچ اثر ضد مانیا نشان نداد؛ و هیچ نشانه‌ای از تغییر فاز به مانیا که با این اندازه‌های نمونه قابل شناسایی باشد، مشاهده نشد. کارآزمایی‌های بزرگ‌تر با کنترل دارونمای واقعی، جمعیت‌های مبتلا به افسردگی حاد دوقطبی، پایش ازپیش‌تعیین‌شدهٔ تغییر فاز به مانیا و روش‌های مناسب کورسازی هنوز انجام نشده‌اند. تا آن زمان، متیلن بلو در این زمینه همچنان یک درمان کمکی پژوهشی است؛ به‌اندازهٔ کافی جالب برای مطالعهٔ بیشتر، اما با شواهدی بسیار ناکافی برای پشتیبانی از نتیجه‌گیری‌ها.