Metileno urdina eta nahasmendu bipolarra: ikerketa klinikoaren azterketa

Laburbilduz

Metileno urdina jende gehienak uste baino aspalditik aztertu da nahasmendu bipolarrean: 1970eko hamarkadan hasi ziren, ikertzaileak litioaren alternatibak eta osagarriak bilatzen ari zirenean. Ebidentzia-multzo osoa txikia da: kasu-serie ireki bat, bi saiakuntza kontrolatu historiko eta ausazkotutako ikerketa gurutzatu moderno bat. Guztietan errepikatzen den seinalea depresio-sintomen eta hondar-sintomen hobekuntza da, metileno urdina lehendik zegoen tratamenduari gehitu zitzaionean. Ikerketa batek ere ez zuen maniaren aurkako efekturik erakutsi, eta batek ere ez zuen maniara aldatzeko seinale argirik eman; hala ere, laginak txikiegiak ziren aldaketa horren auzia argitzeko. Konposatu hau ebaluatzen duen edonork tratamendu osagarriari buruzko ikerketa gisa irakurri behar ditu, ez monoterapiaren ebidentzia gisa, eta elkarrekintzei buruzko oharrak kontuan hartu behar ditu ondorio praktikorik atera aurretik.

Zergatik erakarri zuen nahasmendu bipolarrak arreta hasieratik

Arrazoibidea ez zen inoiz izan metileno urdinak ohiko aldarte-egonkortzaile baten antza zuela. Egituraz fenotiazinen antza du, eta hasierako ikertzaileek hipotesi hau planteatu zuten: plasmako banadatoa forma ez hain aktibo batera erreduzitu zezakeen, aldartearen zikloetan inplikatutako sodio-potasio ATPasaren jarduera aldatuz. Kontzeptu-froga gisa, Naylorrek eta lankideek etengabeko aldarte-zikloak zituzten bi paziente tratatu zituzten eta aldi eutimiko luzeagoak behatu zituzten; horrek bultzatu zuen ondorengo guztia. Howlandek psikiatriako metileno urdinari buruz egindako kontakizun historikoak lan hori testuinguruan kokatzen du, konposatuaren ibilbidea fenotiazinaren aitzindari izatetik psikofarmako esperimental izateraino azalduz.

Mekanismoei buruzko ondorengo lanek funtzio mitokondrialaren eta erredox-orekaren inguruan birformulatu zuten arrazoibidea. Disfuntzio mitokondriala nahasmendu bipolarrarekin lotu da familia-ikerketen, hil ondoko gene-adierazpenaren aurkikuntzen eta animalia-ereduen bidez; horien artean dago POLG1 mutazioa duen sagua, zeinaren nahasmendu bipolarraren antzeko fenotipoak litioari neurri batean erantzuten dion. Aldak 2019an nahasmendu neuropsikiatrikoetako metileno urdinari buruz egindako berrikuspenak dio konposatuak elektroiak garraio-kateko blokeatutako puntuetatik harago eramateko duen gaitasunak, oxigeno-espezie erreaktiboen ihesa murriztuz, balio heuristikoa ematen diola modulatzaile mitokondrial gisa. Beste berrikuspen batek, metileno urdina antidepresibo hautagai gisa aztertzen duenak, MAO-Aren inhibizioa, oxido nitrikoaren sintasaren eta guanilato ziklasaren blokeoa eta hanturaren aurkako efektuak gehitzen dizkio mekanismoen ikuspegiari. Mekanismoak hipotesiak dira, ordea. Galdera klinikoa da saiakuntzek zer neurtu zuten, eta zer baldintzatan.

Saiakuntzak, banan-banan

Narsapur eta Naylorren kasu-seriea: paziente errefraktarioak, tratamendu irekia

Lehen txostena kontrolik gabeko serie bat izan zen: gaixotasun kronikoa edo larria zuten 24 pazienteri metileno urdina gehitu zitzaien, egunero 200 edo 300 mg, egun gutxi batzuetatik urtebete baino gehiagora bitarteko aldietan. Hemeretzik gaixotasun bipolarra zuten —maniako-depresiboa—, eta 19 horietatik 14k argi eta garbi hobera egin zutela iritzi zen: ehuneko 74ko erantzun-proportzioa. Diagnostiko bipolarra zalantzazkotzat jo zitzaien hiru pazientek ez zuten erantzun.

Hartu hau hipotesiak sortzeko oinarri gisa, ez eraginkortasun-datu gisa. Ez zegoen ausazkotzerik, ez itsutzerik, ez eskala estandarizaturik, eta oinarrizko botiken berri ez zen osorik eman. Paziente errefraktarioen serie ireki bateko ehuneko 74ko zifra batek behatzailearen iritzia eta hautaketa islatzen ditu, farmakologia bezainbeste.

Naylor eta lankideak, 1986: bi urteko profilaxi gurutzatua, litioarekin

Hasierako ikerketen artean anbizio handienekoa izan zen: bi urteko saiakuntza gurutzatu ausazkotua, itsu bikoitzekoa, gaixotasun bipolarra zuten 31 pazienterekin. Parte-hartzaile bakoitzak egunero 300 mg hartu behar zituen urtebetez eta egunero 15 mg beste urtean, ausazko ordenan. 15 mg-ko dosia konparatzaile gisa erabili zen, batez ere gernuaren kolore-aldaketak benetan inertea zen plazebo batekin itsutzea ezinezko egiten zuelako. Funtsezko datua da parte-hartzaile guztiek litioa hartzen jarraitu zutela ikerketa osoan; beraz, hasieratik profilaxi osagarria izan zen.

31 parte-hartzaileetatik hamazazpik osatu zituzten bi urteak. Amaitu zutenen artean, depresio-sintomak nabarmen arinagoak izan ziren 300 mg-ko urtean 15 mg-ko urtean baino; mania-sintomen larritasuna, berriz, ez zen desberdina izan dosien artean. Ospitaleratze-tasak saiakuntzan aurretik baino txikiagoak izan zirela jakinarazi zen, nahiz eta Aldaren ondorengo berrikuspenak dioen hori 15 mg-ko aldietan ere gertatu zela; horrek interpretazioa zailtzen du. Ikertzaileek berek nabarmendu zituzten ahulguneak: lagin txikia, ehuneko 45eko uzte-tasa, ebaluazio-eskala sinpleak, zalantzazko itsutzea eta 15 mg farmakologikoki inerteak ote ziren argitu gabe egotea. Azken kezka hori aurreikuspen zuzena izan zen, jarraian azaltzen denez.

Naylorren dosi txikiko depresio-ikerketa: zergatik izan zitekeen aktiboa «plazeboa»

Ondorengo hiru asteko konparazio itsu bikoitz batek egunero 15 mg probatu zituen plazebo inertearen aurka, depresio-gaixotasun larria zuten 35 pazientetan, eta metileno urdina nabarmen hobea zela aurkitu zuen. Depresio unipolarra nagusi zen kohortea zen, ez nahasmendu bipolarraren saiakuntza; beraz, depresioari buruzko ebidentzia orokorrean dagokio, ez bipolarraren atalean. Nahasmendu bipolarrari buruzko irakurleentzat duen garrantzia metodologikoa da: bi saiakuntza gurutzatuetan konparatzaile gisa erabilitako 15 mg-ko dosia bera plazebo inertea baino hobea izan zen. Hortaz, 15 mg-rekin alderatuta neurtutako edozein tratamendu-aldek ziurrenik gutxiesten du ezer ez hartzearekiko alde osoa; aldi berean, horrek esan nahi du bi saiakuntza historikoetako batek ere ez zuela benetako plazebo-talderik.

Alda eta lankideak, 2017: tratamendu osagarriaren saiakuntza gurutzatu modernoa

Orain arteko ikerketa zorrotzenak I edo II motako nahasmendu bipolarra eta hondar-sintomak zituzten 37 heldu ausaz esleitu zituen egunero 195 mg metileno urdin edo egunero 15 mg hartzera, bakoitza 13 astez, diseinu gurutzatuan. Tratamendu osagarria zen, esplizituki: parte-hartzaile guztiak gutxienez hiru hilabetez egon ziren egonkor lamotriginarekin eta hura hartzen jarraitu zuten; litioa, dibalproexa, antipsikotikoak eta antidepresiboak baimenduta zeuden dosi egonkorretan. Saiakuntza PubMed 27284082 sarreran indexatuta dago. Hasierako sintomak arinak edo moderatuak ziren: Hamilton depresio-eskalako batez besteko puntuazioak 7.6 ingurukoak ziren, eta Montgomery-Asberg eskalakoak 12.7 ingurukoak.

Emaitzak 195 mg-ren aldekoak izan ziren depresioaren eta antsietatearen neurrietan. Amaitu zutenen artean, efektu-tamainak gutxi gorabehera 0.71 izan ziren Hamilton depresio-eskalan, 0.80 Montgomery-Asberg eskalan eta 0.79 Hamilton antsietate-eskalan; guztiak estatistikoki esanguratsuak izan ziren. 37 paziente guztietan azken behaketa aurrera eramateko analisiak antzeko emaitza esanguratsuak eman zituen. Mania-puntuazioek baxu eta egonkor jarraitu zuten, tratamenduaren efekturik gabe, eta proba kognitiboen multzoak ez zuen onura esanguratsurik erakutsi hitzezko oroimenean, funtzio exekutiboan edo arretaren neurrietan. Hamar parte-hartzailek utzi zuten ikerketa, besteak beste sintoma bipolarrak okertzeagatik, antsietateagatik, likido-atxikipenagatik eta baimena kentzeagatik. Ondorio kaltegarriak batez ere pixa egitean aldi baterako erredura-sentsazioa, urdail-hesteetako ondoeza eta buruko mina izan ziren.

Saiakuntza klinikoen taula: benetan zer probatu zen

Emaitzen eredua zintzotasunez interpretatzea

Hiru behaketa mantentzen dira mugak kontuan hartuta ere. Lehenik, efektuaren norabidea koherentea da: depresio-sintomek eta hondar-sintomek hobera egin zuten dosi handiagoarekin nahasmendu bipolarraren bi ikerketa kontrolatuetan, eta saiakuntza modernoan efektu-tamainak moderatuak izan ziren. Bigarrenik, literatura honetan ezerk ez du maniaren aurkako baieztapenik babesten. Maniari berariaz eskainitako saiakuntza negatiboa izan zen, eta ikerketa gurutzatuek ez zuten manian alderik aurkitu; horrek maniaren aurkako eraginkortasunik eza esan nahi du, ez bi poloetako aldarte-egonkortzearen ebidentzia. Hirugarrenik, ez zen tratamenduan zehar agertutako maniaren seinalerik azaldu, baina baieztapen horrek pisu txikia du. Hasierako mania-puntuazioak zerotik gertu zeuden, eta tratamendua jaso zuten laginek dozenaka lagun baino ez zituzten; beraz, ikerketa hauek ezin zuten klinikoki garrantzitsua zen maniara aldatzeko arriskurik detektatu. Formulazio zuzena da ez zela maniara aldatzeko seinalerik behatu, ez aldaketa-arriskua baztertu zela.

Bi arazo metodologiko azpimarratu behar dira, ebidentzia-multzo osoari eragiten diotelako. Ikerketa gurutzatu guztietan itsutzea egituraz mugatuta zegoen: metileno urdinak gernuaren kolorea aldatzen du, eta dosi txikiko konparatzailea, hain zuzen, efektu hori imitatzeko aukeratu zen, inaktiboa zelakoan. Eta uste horrek huts egin zuen: dosi txikia plazebo inertea baino hobea izan zen depresioan; horrek esan nahi du funtsezko konparazioak potentzialki aktiboak ziren bi tratamendu-erregimenen arteko dosi-konparazioak zirela, ez botikaren eta plazeboaren arteko probak. Horrela neurtutako efektu-tamainak interpretatzeko zailak dira, eta ezin dira plazeboarekin kontrolatutako ohiko antidepresibo-saiakuntzekin batera bateratu.

Hemen garrantzitsua da azterketa-eremua zorrotz mugatzea. Nahasmendu bipolarraren saiakuntzak dira, nahasmendu bipolarraren ebaluazio-aldagaiekin, eta ez dira beste populazio batzuen ebidentziarekin nahastu behar. Lotutako literaturan interesa duten irakurleek bereiz kontsultatu behar dituzte antsietateari buruzko aurkikuntzak, kognizioari buruzko ikerketa eta segurtasunaren eta elkarrekintzen profila, bakoitzak ikerketa-diseinu eta arrisku-kontu desberdinak baititu.

Segurtasun-testuingurua nahasmendu bipolarraren polifarmaziarako

Bi ohar zuzenean dagozkie paziente bipolarrei, maiz agente serotoninergikoak agintzen baitzaizkie. Metileno urdina eta haren metabolito Azure B MAO-Aren inhibitzaile itzulgarri indartsuak dira, eta SSRIekin, SNRIekin eta beste botika serotoninergiko batzuekin batera emateak serotonina-sindromea eragin dezake. Argitaratutako toxikotasun-kasu ia guztietan zain barneko metileno urdina erabili zen, eta nahasmendu bipolarraren saiakuntza modernoan 37 parte-hartzaileetatik 20ri antidepresiboak onartu zitzaizkien gertakari serotoninergikorik gabe; baina esperientzia txiki horrek ez du elkarrekintzaren oharra indargabetzen, eta zain barneko produktuaren egungo etiketak koadro barruko abisu bat darama horri buruz. Bestalde, glukosa-6-fosfato deshidrogenasaren gabezia kontraindikazioa da, metileno urdinak hemolisia eragin baitezake, eta saiakuntza modernoak paziente horiek baztertu zituen. Agente horiek konbinatzen dituen edonork klinikari baten gainbegiratzea behar du; ondorio kaltegarri errealak izan ditzakeen farmakologia da hau, ez osagarri baten elkarrekintza kaltegabea.

Zertan uzten du horrek auzia?

Nahasmendu bipolarreko metileno urdinari buruzko literatura txikia, zaharra eta iradokitzailea da, eta ikerketa pilotu moderno duin bat gehitu zaio. Laburpen zintzoa hau da: metileno urdin osagarriak, egunero gutxi gorabehera 195 eta 300 mg artean, behin eta berriz arindu zituen depresio-sintomak eta hondar-sintomak lagin txikietan; behin antsietatearen hobekuntza-seinalea erakutsi zuen; ez zuen onura kognitiborik erakutsi; ez zuen maniaren aurkako efekturik erakutsi; eta ez zuen lagin-tamaina horiek detekta zezaketen maniara aldatzeko seinalerik erakutsi. Ez da egin saiakuntza handiagorik benetako plazebo-kontrolarekin, depresio bipolar akutua duten populazioekin, aurrez zehaztutako maniara aldatzearen jarraipenarekin eta itsutze-prozedura egokiekin. Horiek egin arte, metileno urdinak ikerketapean dagoen tratamendu osagarria izaten jarraitzen du testuinguru honetan: gehiago aztertzeko bezain interesgarria, baina ondorioak babesteko ebidentzia urriegia duena.