Metüleensinine versus NAD+ lähenemised: mehhanismid, tõendusmaterjal ja väited kooskasutuse kohta

Nii metüleensinist kui ka NAD+ taseme tõstjatena müüdavaid toidulisandeid selgitatakse sõnadega „mitokondrid” ja „rakuenergia”. Kumbki kirjeldus ei ütle, mida toode tegelikult teeb.

Need kaks lähenemist mõjutavad erinevaid muutujaid. Üks püüab muuta seda, kui palju NAD+ sinu rakud sisaldavad. Teine muudab selle kahe vormi vahelist suhet. Need ei ole kaks teed samasse sihtpunkti.

Kaks näitajat, mida pidevalt segamini aetakse

NAD+ on koensüüm. See võtab hüdriidiooni kujul vastu elektronipaari ja muutub NADH-ks. Kui NADH annab need elektronid edasi, muutub see taas NAD+-ks. Rakud kasutavad seda tsüklit pidevalt: nii jõuab toidust saadud energia ATP-d tootva valgulise masinavärgini.

Kuna NAD+ ja NADH on sama molekuli kaks olekut, on rakus kaks eraldi suurust, mida tasub jälgida. Esimene on üldkogus: kui palju on NAD+ ja NADH-d kokku. Teine on nendevaheline suhe, mis kirjeldab, kui suurel määral on elektronide kandjad parajasti elektronidega laetud.

Veehoidla teeb selle erinevuse käegakatsutavaks. Paisu taga oleva vee maht vastab üldkogusele. Ülesvoolu hoitava ja allavoolu lastud vee jaotus vastab suhtele. Lüüsivärava avamisega saab seda suhet suurendada, lisamata ainsatki liitrit. See ei ole metafoor metüleensinise toime kohta. Pigem on see peaaegu sõnasõnaline kirjeldus.

Varustamisele suunatud lähenemine

NAD+ lähteaineid sisaldavad toidulisandid, sealhulgas nikotiinamiidribosiid, nikotiinamiidmononukleotiid ja nikotiinamiid, on ehitusmaterjal. Rakud panevad NAD+ kokku taaskasutusraja kaudu, mida nimetatakse päästerajaks, ning lähteained sisenevad sellesse. Eesmärk on suurendada üldkogust.

Loomadel on see hästi tõendatud: paljudes mudelites väheneb kudede NAD+ tase vanuse ja ainevahetushaiguste korral ning lähteainete manustamine kipub seda tõstma. Inimeste puhul on pilt kitsam. Inimuuringud näitavad küll, et need ühendid tõstavad mõõdetud NAD+ taset veres. Need ei ole aga andnud järjepidevat paranemist kliinilises tulemusnäitajas ehk selles, mida inimene ise märkaks või mille mõõtmiseks uuring on kavandatud.

„NAD+ tase tõusis” mõõdab midagi keha sees. See ei ole järeldus selle kohta, kuidas inimene end tundis, liikus või taastus.

Mida metüleensinine selle asemel teeb

Metüleensinine ei ole lähteaine. See on redoksvärvaine, mida on meditsiinis kasutatud juba kaugelt üle sajandi, ning selle heakskiidetud kasutusalad on kitsamad kui uuritavad kasutusalad.

Rakus redutseerivad flaviinist sõltuvad ensüümid selle värvituks vormiks, leukometüleensiniseks, mis seejärel uuesti oksüdeeritakse. Elektronid, mis oleksid liikunud läbi I kompleksi ehk hingamisahela esimese jaama, võivad selle asemel NADH-lt metüleensinise kaudu edasi kanduda. NADH muutub NAD+-ks.

Suhe suureneb. Üldkogus ei kasva.

Rottidel tehtud diabeetilise südame uuringus mõõdeti seda otse isoleeritud südamemitokondrites. Metüleensinise lisamine kontsentratsioonides 6 kuni 18 mikromolaarset rasvhapete oksüdeerimise ajal põhjustas annusest sõltuva NADH taseme ja NADH/NAD+ suhte languse. NAD+ absoluutkogus muutus märksa vähem kui NADH kogus, nagu võikski eeldada ühendilt, mis muudab ühe vormi teiseks, mitte ei tooda kumbagi juurde.

Oluline on see, kuhu need elektronid jõuavad. Isoleeritud ajumitokondrites parandas metüleensinine kontsentratsioonides 100 nanomolaarset kuni 1 mikromolaarne energiatootmist olukorras, kus hingamisahel oli pärsitud. Samal ajal suurendas see vesinikperoksiidi tootmist ja vähendas selle kõrvaldamist kõigis katsetatud tingimustes. Autorid seostavad vesinikperoksiidi teket hapniku otsese redutseerimisega redutseeritud metüleensinise poolt. Seda rada pidi NADH-lt lahkuvad elektronid ei kao. Need jõuavad hapnikule.

Eraldi uuring Achilleuse kõõluse koes sõnastab selle selgelt. Metüleensinine taastas NAD+/NADH tasakaalu ja suurendas ATP tootmist kahjustatud tenotsüütides ning rottide tendinopaatia mudelis. Artiklis märgitakse, et NAD üldkogus ei muutunud oluliselt.

Mida koe- ja loomkatsed näitavad

Neli katset nelja aastakümne jooksul järgivad sama ideed ja näitavad korduvalt selle piire.

Rottide pikaajalise alkoholiga söötmise uuringus langetas etanool maksas nii tsütosoolset kui ka mitokondriaalset NAD+/NADH suhet. Metüleensinise lisamine söödale hoidis selle muutuse suures osas ära. See ei vähendanud etanooli põhjustatud rasvmaksa. Suhte korrigeerimine ei parandanud tulemust. Seda 1985. aasta tulemust tasub meeles pidada enne iga väidet, et redoksnihe on kasuliku toime mehhanism.

Maksarakkudes ja suure rasvasisaldusega dieedil olnud hiirtel suurendas metüleensinine NAD+/NADH suhet, suurendas SIRT1 taset, vähendas PGC-1alpha atsetüülimist, aktiveeris AMPK-d ja vähendas rasva kogunemist maksa. Siin muutus tulemus koos suhtega. Sama artikkel näitab, et toime ei ole monotoonne: kolm milligrammi kilogrammi kohta päevas suurendas mitokondriaalse DNA sisaldust tõhusamalt kui kümme, samas kui hapnikutarbimine ja AMPK signalisatsioon kasvasid koos annusega.

Diabeetilise südame uuringus vähendas üheteistkümne nädala jooksul joogiveega antud metüleensinine südamemitokondrites NADH/NAD+ suhet ja suurendas sirtuiin 3 aktiivsust. Lüsiini atsetüülimine vähenes 83 kohas 34 valgus, peamiselt rasvhapete transpordi ja oksüdatsiooniga seotud valkudes. Väljutusfraktsioon paranes. Kuid I kompleksil põhinev hingamine ei taastunud. Lisaks eristas geeniväljalülituskatse kahte toimet, mida on lihtne segi ajada: suhte muutus toimus suures osas ka ilma sirtuiin 3-ta, kuid deatsetüülimine sõltus sellest.

Kõõluseuuringus kasutati metüleensinist ajal, mil I kompleks oli rotenooniga keemiliselt blokeeritud. See taastas endiselt NAD+ tasakaalu, kuid ei suutnud endiselt ära hoida oksüdatiivset stressi, maatriksi degeneratsiooni ega rakkude elujõulisuse kadu. Suhte taastamisest ei piisanud koe taastumiseks.

Täielike allikaviidetega prinditav leht kasutab samu ridu.

Miks sirtuiinid arutellu tuuakse

Sirtuiinid eemaldavad valkudelt atsetüülrühmi ja kulutavad selleks NAD+. Nende aktiivsus sõltub NAD+ kättesaadavusest, mistõttu iga ühend, mis muudab selle kättesaadavust, muudab järgnevana ka sirtuiinide aktiivsust.

Sellel tugineb suurem osa turundusest, mis pakub „metüleensinist NAD+ jaoks”. Just siin tekib ka loogikaviga. Suhte muutmine võib suurendada sirtuiinide aktiivsust. Sellest ei järeldu, et toode varustab organismi NAD+-ga, ega ka see, et toime on samaväärne lähteaine võtmisega. Nende mõõtmiste redokstõlgendusel on omad komistuskivid, millega tasub tutvuda enne kummagi käsitluse omaksvõtmist.

Mida on inimestel katsetatud

Metüleensinist on aastakümneid kliiniliselt kasutatud ägedates olukordades jälgimise all: methemoglobineemia, ifosfamiidiga seotud neurotoksilisuse ja operatsiooniaegse väga madala vererõhu korral. Need on kitsad, järelevalve all olevad kasutusalad, mitte tõendusmaterjal igapäevase suukaudse kasutamise kohta sooritusvõime parandamiseks.

Selle artikli jaoks tehtud otsingutega ei leitud inimuuringut, milles oleks tervetel vabatahtlikel pärast metüleensinise manustamist mõõdetud NAD+ metaboliite. Eespool kirjeldatud tulemused pärinevad isoleeritud mitokondritest, rakukultuuridest, rotikoest ja inimese koe eksplantaatidest. Kehast eemaldatud kõõlus, mida hoitakse katseanumas elus, on rakuliinist kasulik samm edasi. See ei ole siiski inimene.

Lähteaineid käsitlev kirjandus põhineb tõepoolest inimuuringutel ja selle tulemused on tagasihoidlikud. NAD+ tase veres tõuseb. Kliinilised tulemused on ebaühtlased ja muutused üldiselt väikesed.

Seega on väide kooskasutuse kohta õigustatud küsimus, mille vastus ei rahulda: ükski selle artikli jaoks leitud avaldatud uuring, kliiniline katse ega haigusjuhtude seeria ei ole katsetanud metüleensinist koos nikotiinamiidribosiidi, nikotiinamiidmononukleotiidi või NAD+ infusiooniga. Igaüks, kes kirjeldab seda kombinatsiooni tõendatuna või sünergilisena, teeb üldistuse kahe eraldi tõendusmaterjali kogumi põhjal.

Selline üldistus võib eksida mõlemas suunas. See võib olla liiga optimistlik, kui üldkogus ei olnud pärast suhte taastamist enam piirav muutuja. Samuti võib see olla liiga lihtsustatud, sest metüleensinise annuse-toime kõver muudab suunda. Selle uurijad ise kirjeldavad ühendit hormeetilisena: väiksemad kontsentratsioonid soodustavad redutseerimist, samal ajal kui suuremad kontsentratsioonid suunavad elektronid hingamisahelast eemale ja võivad toimida prooksüdandina. Substraadi lisamine ei muuda seda kõverat ohutumaks.

On ka koostoimeprobleeme, millel pole NAD+-ga mingit pistmist. Metüleensinine inhibeerib monoamiini oksüdaas A-d, mistõttu kaasneb selle kasutamisega koos teatud antidepressantidega serotoniiniga seotud risk; ülevaade teatatud kesknärvisüsteemi toksilisuse juhtudest leidis, et 13 juhtu 14-st vastasid serotoniinitoksilisuse Hunteri kriteeriumidele. Suure kokkupuute korral võib see põhjustada ka methemoglobineemiat. Kui võtad retseptiravimeid, peaks arstile esitatav küsimus kooskasutuse kohta puudutama neid radu, mitte redokstasakaalu. Sama põhimõte kehtib tavapäraste kombinatsioonide puhul: teistel metüleensinisega koos võetavatel toidulisanditel on oma, suures osas katsetamata tõendusbaas.

Miks puhtus määrab, millist katset sa tegelikult teed

Metüleensinise toode on segu, kuni labor tõestab vastupidist. Siin oluline lisand on Azure B, demetüülitud fenotiasiin, mis ei ole inertne. See on redoksaktiivne värvaine, mille elektrokeemia põhialused on samad. Seega ei ole märkimisväärse Azure B sisaldusega toode sama sekkumise puhtam või ebapuhtam versioon. See on teine segu, mis mõjutab sama rada suhtes, mida keegi ei ole iseloomustanud.

USP kvaliteediklass annab ostjale võimaluse saada kindlaksmääratud omadustega aine. Toode, mis ei vasta USP kvaliteediklassile, on tõenäoliselt tekstiilitööstusele mõeldud värvaine. Tekstiilitööstuse kvaliteediklassides leidub lisandeid, sealhulgas raskmetalle ja lahustijääke, mis välistavad nende tarvitamise.

Erinevus ei seisne ainult kvaliteediklassides. Paljud müüjad, kes väidavad vastavust USP nõuetele, kontrollivad üksnes raskmetalle ja esitlevad seda üht analüüsipaneeli täieliku vastavuse tõendina. Täielik spetsifikatsioon hõlmab identiteeti, puhtust, orgaanilisi lisandeid, lahustijääke, elementlisandeid, kuumutamisjääki, mikrobioloogilisi piirnorme ja bakteriaalseid endotoksiine. Osaline analüüsipaneel ei saa anda teavet väljajäetud näitajate kohta ning nende hulka kuuluvad seotud ained ja lahustijäägid.

Blupreme ostab metüleensinist ravimitootjalt ja avaldab kogu spetsifikatsiooni katva analüüsisertifikaadi, nii et pudelis olev aine on sama aine, mida uuringutes kirjeldatakse. Kui soovid enne ostmist põhjendusi ise kontrollida, selgitab artikkel kuidas lugeda metüleensinise uuringuid, mida iga uuringutüüp saab ja ei saa näidata.

Eristus, mis peab kriitilisele kontrollile vastu

NAD+ lähteaine lisamine muudab seda, kui palju NAD+ on olemas. Metüleensinine muudab seda, mida olemasolev NAD+ teeb. Esimene puudutab varustamist, teine ainevoogu ning üht toetavad katsed ütlevad teise kohta vähe.

Metüleensinise taga on sidus mehhanism, mida on kinnitatud isoleeritud mitokondrites ja loomakoes, koos selge ja korduvalt esile tulnud piiranguga: suhte muutmine ei ole sama mis koe seisundi parandamine. Puudu on inimuuringud, mis mõõdaksid mõju NAD+-le inimestel. Kummagi kategooria puhul puudub otsene katse nende kahe kooskasutuse kohta.

Mõlemat kategooriat tuleb käsitleda samamoodi. Küsi, millist muutujat toode väidetavalt muudab, ja seejärel küsi, millised mõõtmised selle muutuja kohta inimestel olemas on. Kui vastuseks on rakukatse, rott või usutav rada, siis just sellega ongi tegemist. See ei ole tõendatud ainete kombinatsioon.