Metüleensinine seedetrakti endoskoopias ja kromoendoskoopias

Kahel sinisel vedelikul on ühine üks molekul ja peaaegu mitte midagi muud. Endoskoopiakabinetis pihustab arst lahjendatud metüleensinist jämesoole limaskestale, et lamedaid kahjustusi oleks lihtsam näha. Kodus pigistab keegi jaemüügipudelist siniseid tilku vette osana oma heaolurutiinist. Nende kahe segiajamine on sisuline eksimus, mitte pelgalt annustamisviga: üks on kliiniliste preparaatidega tehtav diagnostiline visualiseerimisprotseduur, teine tarbekaup. See artikkel selgitab endoskoopilist kasutust, kus värvaine on vahend nägemiseks, mitte nähtu ravimiseks. Väljakujunenud ja eksperimentaalsete meditsiiniliste kasutusviiside laiema ülevaate leiate metüleensinise meditsiinilise kasutuse ülevaatest.

Pinna värvimine: vitaalvärv, mitte esiletõstmisvahend

Värvaine abil visualiseerimist endoskoopia ajal nimetatakse kromoendoskoopiaks. Metüleensinine võimaldab seda, mida patoloogid nimetavad vitaal- ehk absorptiivseks värvimiseks: elusad imendumisfunktsiooniga epiteelirakud võtavad värvaine oma tsütoplasmasse, mistõttu terve limaskest värvub suhteliselt ühtlaselt, düsplastilised, põletikulised või pahaloomulised piirkonnad aga võtavad värvainet vähem sisse või värvuvad laiguliselt. Kontrast toob esile limaskesta struktuuri, mis võib üksnes valges valguses märkamata jääda, eriti lamedate kahjustuste korral.

See mehhanism erineb teise klassikalise kromoendoskoopia värvaine, indigokarmiini omast. Indigokarmiin peaaegu ei imendu; see koguneb lohkudesse ja vagudesse ning rõhutab pinna reljeefi. See on kontrastvärvimine, mitte vitaalvärvimine. Ülevaadetes käsitletakse mõlemat värvainet sageli koos värvainepõhise kromoendoskoopia all, mistõttu kromoendoskoopia üldine tõendatud eelis ei tähenda automaatselt metüleensinise eelist.

Praktiline protokoll nõuab hoolikat teostust. Kogu jämesoolt hõlmava metüleensinise kromoendoskoopia korral pihustab endoskopist kateetri kaudu ligikaudu 0.1% värvainet lõikude kaupa, ootab imendumiseks umbes minuti ja aspireerib enne vaatlust liigse värvaine ära. Sihitud või suurendusega protokollides kasutatakse ka kontsentratsioone kuni umbes 0.5%, kuid 0.1% on tavapärane kontsentratsioon kogu jämesoole uurimiseks ning kogu protseduur nõuab väga head soolepuhastust ja lisaaega. Need puudused ajendasid välja töötama ravimvormi, mis värvib jämesoole juba enne protseduuri algust.

Tablett, mis värvib seestpoolt

Lumeblue, mida nimetatakse ka metüleensiniseks MMX, on suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav tablettravim, mis on ELis lubatud diagnostilise ainena kolorektaalsete kahjustuste nähtavuse parandamiseks sõeluuringu- või jälgimiskolonoskoopia ajal. Selle 2020. aasta augustis antud müügiluba on kirjeldatud EMA ravimiülevaates. Annus on kaheksa 25 mg tabletti, kokku 200 mg, mis neelatakse tervelt alla kolonoskoopiale eelneval õhtul PEG-põhise soole ettevalmistuse ajal või pärast seda, jaotatuna järjestusse 3-3-2.

Ravimvormi keskne osa on MMX-maatriks. Selle kate peab vastu maohappele ja laguneb ligikaudu pH 7 juures niudesoole lõpposa lähedal, seejärel vabastab värvainet aeglaselt, nii et jämesoole limaskest puutub sellega kokku pikema aja jooksul ja üsna ühtlaselt. Kolonoskoopia alguseks on jämesool juba värvunud. Seega on Lumeblue kindla annuse ja määratletud näidustusega reguleeritud diagnostiline ravim, mis erineb sisuliselt nii endoskopisti pihustatavast lahusest kui ka mis tahes jaemüügis olevast heaolutootest. Need kolm preparaati vastavad eri küsimustele ega ole omavahel asendatavad; jaemüügilahuseid käsitletakse eraldi toidulisandite ja märgistuse juhendis.

Mida leiti jämesoole kahjustuste avastamise uuringutes

Kõige tugevam metüleensinisele spetsiifiline kolorektaalne tõendus pärineb Repici ja kolleegide avaldatud III faasi MB-MMX uuringust (PubMed 30742834): 1,205 sõeluuringu- ja jälgimispatsienti jaotati juhuslikult saama kas 200 mg MB-MMX-i või platseebot. Histoloogiliselt kinnitatud adenoomi või kartsinoomi avastamismäär oli 56.29% võrreldes 47.81%-ga, absoluutne erinevus ligikaudu 8.5 protsendipunkti. Kõige selgem kasu ilmnes mittepolüpoidsete ja väga väikeste kahjustuste puhul, suuremate või polüpoidsete kahjustuste korral olulist eelist ei olnud.

Varasemad tõendid värvaine pihustamise kohta pärinevad peamiselt põletikulise soolehaigusega patsientide jälgimisest, mitte keskmise riskiga inimeste sõeluuringutest. Kiesslich ja kolleegid jaotasid 165 pikaajalise haavandilise koliidiga patsienti juhuslikult tavapärase kolonoskoopia või 0.1% metüleensinise kromoendoskoopia rühma ning leidsid vastavalt 10 ja 32 intraepiteliaalset neoplaasiat (PubMed 12671882). Põletikulise soolehaigusega seotud koliidi korral olid värvaine pihustamise abil sihitud biopsiad juhuslikust proovivõtust paremad ka Marioni ja kolleegide uuringus (PubMed 18844620). Need tulemused puudutavad koliidiga patsientide jälgimist ja neid tuleb käsitleda selles kontekstis koos eraldi aruteluga metüleensinise ja põletikulise soolehaiguse kohta.

Laiemad metaanalüüsid toetavad värvainepõhist kromoendoskoopiat kahjustuste avastamisel, kuid neis on valdavalt uuritud indigokarmiini: 2016. aasta Cochrane’i ülevaates leiti suurem šanss avastada vähemalt üks neoplastiline kahjustus (PubMed 27056645) ning Antonelli 2022. aasta kümne juhuslikustatud uuringu metaanalüüsis teatati adenoomide avastamise suhtelisest suurenemisest ligikaudu 20% võrra (PubMed 35588768). Need tulemused toetavad meetodi üldist põhimõtet, kuid ei ole metüleensinisele spetsiifiline tõendus.

Avastamine ei ole ravi

Kõik eespool toodud tulemused puudutavad kahjustuste leidmist, mitte vähi ravimist. Lumeblue on lubatud diagnostilise ainena ning selle registreerimisuuringus mõõdeti avastamismäärasid, mitte kasvaja ravivastust, taasteket ega elulemust. EMA enda sõnastus on tingimuslik: parem avastamine võib vähendada vähiriski, kui leitud kahjustused eemaldatakse. 8.5-punktist erinevust avastamismääras ei saa ümber sõnastada vähi või suremuse 8.5% vähenemiseks. Raviväiteid hindavad lugejad peaksid seda piiri selgelt meeles pidama, nagu selgitab metüleensinise ja vähi laboratoorsete ning patsiendiuuringute tõenduse võrdlusjuhend.

Seedetrakti ülaosa puhul on tõendus nõrgem

Barretti söögitoru korral värvib metüleensinine soolemetaplaasia siniseks, mis andis aluse võtta biopsiaid värvunud piirkondadest pimesi võetavate nelja kvadrandi proovide asemel. Varased ühe keskuse tulemused näisid paljulubavad, kuid suuremad ja paremini kontrollitud uuringud ei kinnitanud eelist düsplaasia avastamisel. 2009. aasta üheksa uuringu metaanalüüsis ei leitud võrreldes süstemaatilise biopsiaga statistiliselt olulist lisakasu soolemetaplaasia, düsplaasia ega kõrge astme düsplaasia ja varase vähi avastamisel (PubMed 19215918).

Ravijuhendid on edasi liikunud. Praegused ACG, ESGE ja ASGE Barretti söögitoru jälgimisjuhendid soovitavad kromoendoskoopiat äädikhappega või elektroonilist virtuaalset kromoendoskoopiat, alati koos struktureeritud Seattle’i biopsiaprotokolliga, mitte metüleensinise pihustamist juhuslike biopsiate asendusena. Väide, et juhendid soovitavad kromoendoskoopiat, ei tähenda seega, et need soovitavad metüleensinise kromoendoskoopiat.

Sinine padi kahjustuse all

Endoskoopilise limaskesta resektsiooni või submukoosse dissektsiooni ajal nähtav sinine kiht on omakorda kolmas, eraldi kasutusviis. Sel juhul tõstab kahjustuse üles selle alla süstitud füsioloogiline lahus või muu vedelik, mis eraldab kahjustuse lihaskihist; lisatakse mõni tilk sinist värvainet, et protseduuri tegija näeks vedelikupatja, dissektsioonitasandit ja sügavat piiri. Värv näitab, kuhu süstelahus jõudis. See ei ütle midagi metaplaasia ega düsplaasia kohta ning selle eesmärk on resektsiooni mehaaniline ohutus. Seda teemat käsitletakse koos teiste operatiivsete kasutusviisidega kirurgia ja diagnostiliste protseduuride juhendis.

Oluline ohutusmärkus: valgus koos värvainega

Metüleensinine on fotosensibilisaator ning kaks uuringut andsid endoskopistidele põhjust ettevaatuseks. Olliver ja kolleegid näitasid komeettestide abil, et 0.5% metüleensinine koos valge valgusega endoskoopiaga suurendas DNA kahjustusi Barretti limaskestas, kuid värvaine ilma valguseta seda ei teinud (PubMed 12907012). Davies ja kolleegid leidsid sama mustri jämesooles: 0.1% metüleensinine koos valge valgusega kahjustas kolonotsüütide DNA-d in vitro ja in vivo, indigokarmiin aga mitte (PubMed 17172595).

Aus tõlgendus on piiratud: tõendati ägedat DNA kahjustust, mitte vähki. Ükski uuring ei näidanud, et metüleensinise kromoendoskoopia põhjustaks patsientidel vähki. Kuid koos nõrga tõendusega kasu kohta Barretti söögitoru korral muutis välditav genotoksilisuse signaal selle värvaine seal ebasoovitavaks. See on üks põhjusi, miks juhendid eelistavad teisi meetodeid. Üldine käsitsemise ja kõrvaltoimete kontekst on koondatud ohutuse ja kõrvaltoimete ülevaatesse.

Pärast protseduuri: sinine värvus on ootuspärane

Metüleensinine on tugev värvaine ning hilisem ajutine sinine või roheline uriin ja väljaheide on värvaine ootuspärane toime, mitte tüsistus; uriin võib paista roheline, sest sinine värvaine seguneb uriini kollaste pigmentidega. Nahale sattunud värvaine jätab ajutise sinise värvuse. Rahustava selgituse kõrval jääb kehtima üks hoiatus: uus laialdane naha sinakus koos hingamisraskuse või teadvuse muutusega on midagi muud kui nähtav pinnapealne värvumine ning vajab kiiret hindamist, mitte kosmeetilise muutuse möödumise ootamist. Ja viimane sisuline hoiatus: ärge kunagi järeldage üksnes värvi põhjal, millist värvainet kasutati. Sinine välimus ei tõenda metüleensinise kasutamist, sest ka teised ained toonivad kudesid siniseks.

Mida meeles pidada

Mõelge kolmele eraldi kategooriale: epiteelirakkude värvaine omastamisel põhinev pinna värvimine, müügiloa alusel kasutatavad suukaudsed diagnostilised ravimvormid, mis värvivad jämesoole ette, ning toonitud limaskestaalune vedelik, mis tähistab resektsioonitasandit. Küsige, millisesse kategooriasse väide kuulub, kas selle tõendus mõõtis avastamist või ravi ning millist preparaati ja kontsentratsiooni tegelikult uuriti. Neid eristusi toetavad uuringud on koondatud metüleensinise uuringute kogusse.