Metüleensinine koos hüperbaarse hapnikuga: kombinatsioonravi väidete hindamine

Kliiniku veebileht pakub metüleensinist koos HBOT-ga energia, kognitiivsete võimete või taastumise toetamiseks. Mõnikord lisatakse punase valguse paneel ning paketti nimetatakse metüleensinise, punase valguse ja hüperbaarse hapniku kombinatsiooniks. Lehel viidatakse mitokondritele, hapniku transpordile ja mõnele teadusartiklile. Hind on määratud seansi kohta. Lugeja jaoks oluline küsimus on kitsam kui see, kas iga osa kõlab usutavalt. Küsimus on selles, kas keegi on katsetanud just seda kombinatsiooni ja mõõtnud lisakasu võrreldes iga osa eraldi kasutamisega.

See ülevaade käsitlebki seda küsimust. Pakett sisaldab kuni nelja üksteisest sõltumatult muudetavat sekkumist: kambrirõhk, hapnikuannus, ravimvorm ja manustamise ajastus ning valgusekspositsioon. Ühe osa kohta käivad tõendid ei tõenda kogu paketi toimet ning parim otsene kombinatsiooni tulemus osutab pigem võimendunud fotodünaamilisele hävitamisele kui üldisele mitokondrite töö tõhustamisele.

Ühe nimetuse all on neli sekkumist

Esimene mõiste on rõhk. Kliiniline hüperbaarne hapnikravi, mida tavaliselt nimetatakse HBOT-ks, tähendab suure kontsentratsiooniga hapniku hingamist ümbritsevast kõrgemal rõhul, tavaliselt ligikaudu 1.9 kuni 3.0 atmosfääri absoluutrõhul, kus hapniku hingamise perioodid koos õhupausidega kestavad umbes 90 kuni 120 minutit. Ühekohalises kambris tekitatakse rõhk hapnikuga; mitmekohalises kambris tekitatakse rõhk õhuga, samal ajal kui patsient hingab hapnikku kapuutsi või maski kaudu. Rõhk ja hapniku osakaal muutuvad teineteisest sõltumatult, mistõttu väljend „kerge hüperbaarne ravi” ilma mõlema arvväärtuseta ei täpsusta kumbagi.

Teine mõiste on hapniku transport. Puhta hapniku hingamisel 2 atmosfääri rõhul suureneb lisaks hemoglobiiniga seotud hapnikule ka plasmas lahustunud hapniku hulk normaalsest palju suuremaks. See lahustunud osa on aluseks tunnustatud kasutusaladele, nagu gaasemboolia ja kahjustatud siirikud, mis on toodud Undersea and Hyperbaric Medical Society näidustuste loendis. See põhjustab ka toksilisi toimeid: kõrva- ja siinuste barotraumat, hapniku toksilist toimet kopsudele, mööduvat lühinägevust ning kõrgematel hapnikurõhkudel krampe.

Kolmas mõiste on ravimvorm. Pimedas osaleb värvaine redokstsüklis ja toimib alternatiivse elektronide kandjana, võttes vastu elektrone leukometüleensinise moodustamiseks ning andes neid tsükli käigus edasi, nagu selgitatakse artiklis kuidas metüleensinine toimib elektronide vahendajana. Siia kuuluvad preparaat, manustamisviis, annus mg kehakaalu kg kohta ja ajastus kambriseansi suhtes. USA süstepreparaadi ametlik ravimiteave hõlmab omandatud methemoglobineemia ravi annusega 1 mg kehakaalu kg kohta vastavalt ProvayBlue ravimi väljakirjutamise teabele, kuid see ei ole tõendatud annus vabatahtlike kombinatsiooniseansside jaoks.

Neljas mõiste on valgusekspositsioon, mis esineb vaid mõnes pakkumises. Punane valgus lainepikkusel 630 kuni 680 nm kattub värvaine neeldumisribaga 664 nm lähedal ja võib käivitada fotosensibilisaatori keemilised reaktsioonid; 810 nm lähiinfrapunavalgus aktiveerib värvainet otseselt nõrgalt, nagu käsitletakse ülevaates metüleensinine ja punase valguse ravi. Lainepikkus, kiiritustihedus, energiatihedus ning ravimi manustamise ja valgustamise vaheline aeg määravad toimerežiimi, nagu kirjeldab lainepikkuse, kiiritustiheduse ja geomeetria juhend. Punane valgus ilma nende arvväärtusteta on optiline vaste hüperbaarsele ravile, mille rõhku ei täpsustata.

Mida kombinatsiooni käsitlev teaduskirjandus tegelikult katsetas

Ükski selle ülevaate jaoks leitud kontrollitud inimuuring ei näita metüleensinise ja tegeliku HBOT kombinatsiooni täiendavat süsteemset kasu võrreldes mõlema osa eraldi kasutamisega. Olemasolevad uuringud jagunevad kolme rühma ning igaüks vastab eri küsimusele.

Kõige otsesem kombinatsioonikatse tehti in vitro. Bisland ja kolleegid eksponeerisid planktonilisi ning biokiles olevaid S. aureus'e ja P. aeruginosa baktereid värvainele koos punaseks filtreeritud valgusega lainepikkusel 600 kuni 800 nm, nii 2 atmosfääri rõhul puhta hapnikuga kui ka ilma selleta, nagu kirjeldatakse selles fotodünaamilise hapniku uuringus. Rõhu all hapniku lisamine suurendas hävitamist enam kui ühe logaritmilise ühiku võrra 5 J ruut-cm kohta ja enam kui kahe logaritmilise ühiku võrra 10 J ruut-cm kohta. See on hapniku tegelik lisakasu fotodünaamilisele ravile laborinõus, mitte tõend selle kohta, et rõhu all hapnik koos värvainega parandaks inimestel kognitiivseid võimeid või energiataset.

Kõige lähedasem faktoriaalse ülesehitusega loomkatse kasutas normobaarset hüperoksiat, mitte HBOT-d. Rodriguez ja kolleegid jaotasid rotid, kellel oli arter 60 minutiks suletud, rühmadesse, kus kombineeriti õhku või hapnikku kandja või värvainega annuses 1 mg kehakaalu kg kohta, nagu kirjeldatakse selles insuldist taastumise uuringus. Kombinatsioon parandas funktsionaalset taastumist võrreldes kummagi osa eraldi kasutamisega, kuigi infarkti mahud sarnanesid ainult värvainet saanud rühma omadega. Kuna rõhku ei suurendatud, toetab see hapniku ja värvaine koostoimet, kuid ei näita, kas 2 kuni 3 atmosfääri annaks midagi juurde võrreldes üksnes hapnikuga.

Inimeste kohta avaldatud teave piirdub juhtumikirjeldustega. Raske omandatud methemoglobineemiaga 52-aastane patsient sai hapnikku ja veenisisest värvainet annuses 1 mg kehakaalu kg kohta, millele järgnes HBOT ligikaudu 2.2 atmosfääri rõhul 90 minutit, nagu kirjeldatakse selles erakorralise ravi juhtumikirjelduses. Järjestikune päästev ravi ei võimalda eristada seisundi loomulikku kulgu ning värvaine, hapniku ja rõhu mõju. Vastukaaluks kirjeldati dapsooniga seotud juhtumit, kus 2.5 atmosfääri rõhk 2 tunni jooksul avaldas vähe mõju, enne kui värvaine annuses 1.5 mg kehakaalu kg kohta kiiresti toimis; sellest teatati selles järjestikuse ravi juhtumikirjelduses. See räägib vastu HBOT kasutamisele värvaine asendusena, kuid ei katseta samaaegset ravi. Sageli viidatud 810 nm valgusega hiireuuringud katsetavad värvainet koos valgusega ilma igasuguse kambrita; need on indekseeritud tunnustega PMID 35059872 ja PMID 31372913, mistõttu ei saa need kinnitada kambriprotokolli.

Miks rohkem hapnikku koos redoksvärvainega ei tähenda automaatselt sünergiat

Värvaine redokstsükkel ise tarbib hapnikku: veenisisene värvaine mikromolaarses kontsentratsioonis suurendas rottidel kogu keha hapnikutarbimist ligikaudu poole võrra, kusjuures redutseeritud värvaine andis elektrone otse hapnikule, nagu kirjeldatakse selles ainevahetusuuringus. Selle mõju reaktiivsetele hapnikuühenditele sõltub substraadist: isoleeritud südame mitokondrites suurenes nende teke I kompleksi substraatidega ja vähenes suktsinaadiga (substraadiuuring). Ilma valguseta on kaks võimalikku hüpoteesi: lisahapnik toetab värvaine taasoksüdeerumist seal, kus transport on häiritud, või suurendab värvaine redokstsüklist tulenevat oksüdatiivset voogu. Ükski reegel ei ütle, et värvaine muutub rõhu tõustes tugevamaks antioksüdandiks.

Punase valguse lisamine muudab mehhanismi. Valgusega aktiveeritud värvaine kannab hapnikule üle energiat või elektrone ning tekitab oksüdeerivaid osakesi, sealhulgas singletthapnikku; seepärast võimendas lisahapnik laborinõus bakterite hävitamist. Sama keemia kahjustab ka valet sihtmärki: isoleeritud roti maksa mitokondrites põhjustas valgustatud värvaine oksüdantide teket, glutatiooni ammendumist, oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidestumist ja ATP tootmise vähenemist, nagu kirjeldatakse selles mitokondrite fototoksilisuse uuringus. Tõendatud sünergia on fotodünaamiline tsütotoksilisus, mis sobib mikroobide hävitamiseks, mitte terve koe energiaga varustamiseks.

Ohutus sõltub konkreetsest teenusest, mitte üksnes värvainest

Iga sekkumine nõuab omaette sobivuse hindamist ning kombinatsioon lisab koostoimekohti, mida üldine värvaine ohutust käsitlev leht ei saa katta.

Kambriravi eelne hindamine algab rõhu ja hapnikuga seotud ohtudest: ravimata pneumotooraks, obstruktiivne või bulloosne kopsuhaigus, võimetus kõrvarõhku tasakaalustada, varasemad krambihood, hiljutine rindkere- või silmaoperatsioon ning implanteeritud seadmed. Tuleohutus peab olema süsteemselt tagatud. FDA kiri hüperbaarsete seadmete ohutu kasutamise kohta nõuab tootja juhiste järgimist, maandamist, personali koolitamist, pidevat järelevalvet, seadme hooldust, keelatud elektriliste esemete välistamist ning sobivat riietust vastavalt standarditele NFPA 99 ja ASME PVHO-1. Valguspaneeli ei tohi kunagi lihtsalt hapnikurikkasse kambrisse viia; selle sobivus peab olema dokumenteeritud kambri juhistes ja tuleohutusprogrammis.

Ravimi sobivuse hindamine lähtub värvaine ametlikust ravimiteabest. G6PD puudulikkus on ametlikult märgitud vastunäidustus; värvaine on monoamiini oksüdaasi inhibiitor, millel on raamitud hoiatus serotoniinisündroomi kohta kasutamisel koos serotonergiliste ravimite ja mõne opioidiga. Kõiki ravimimuudatusi peab juhtima ravimit määrav arst ning üle tuleb vaadata rasedus ja neeru- ning maksatalitlus. Värvaine häirib ka pulssoksümeetriat, mistõttu vajab hapnikusaturatsioon alternatiivset mõõtmismeetodit, kui täpsus on oluline. Need eristused on tähtsad lugejatele, kes otsivad teavet kopsuhaigusega kaasnevate madalate hapnikunäitude või väsimusega seotud seisundite, näiteks ME/CFS-i kohta.

FDA turule lubatud kamber ei tähenda, et amet oleks hinnanud metüleensinise ja HBOT kombinatsiooni või mõnd mitokondrite, kognitiivsete võimete või pikaealisusega seotud protokolli. Kambrid on üldjuhul II klassi seadmed, mis on turule lubatud 510(k) menetluse kaudu nende enda märgistuses nimetatud näidustuste jaoks. Eespool viidatud FDA kiri on ohutusteatis, mitte tõhususe kinnitus.

Kombinatsiooni tõendite kontrollnimekiri: selle artikli jaoks koostatud töövahend

Kasutage seda kontrollnimekirja teadusartikli või kliiniku veebilehe hindamiseks. Usaldusväärne protokoll esitab iga punkti kirjalikult. Kui mõni punkt puudub, on väide ebapiisavalt täpsustatud, mitte paljulubav.

Komponendid: kambri mudel koos turule lubamise staatusega; ühe- või mitmekohaline; täpne absoluutrõhk atmosfäärides; patsiendi hingatava hapniku osakaal; hapniku hingamise aeg koos õhupausidega; kogu kambris viibimise aeg; seansside arv ja sagedus. Ravimpreparaat ja ravimvorm; manustamisviis; annus mg kehakaalu kg kohta; maksimaalne kumulatiivne annus; manustamise ja kambriseansi vaheline aeg. Kui kaasatud on valgus: lainepikkus; kiiritustihedus; energiatihedus; kestus; ajastus värvaine suhtes; ning kas valgusallikas asub kambri sees või väljas koos dokumenteeritud sobivusega hüperbaarsesse keskkonda.

Võrdlusrühmad: uuringurühmad peavad hõlmama kombinatsiooni, iga osa eraldi ning ideaaljuhul näivsekkumise või tavaravi rühma, koos juhusliku jaotamise ja eelnevalt määratud esmase tulemusnäitajaga. Kogu paketi kasutamise eel ja järel tehtud mõõtmiste seeria ei võimalda omistada kasu kombinatsioonile. Kliiniku veebilehe puhul küsige, milliseid neist rühmadest viidatud artiklites tegelikult kasutati. Ainult värvainet uurinud katsete ning ainult HBOT-d uurinud katsete tsiteerimine on kombinatsiooni kokkupanek kirjandusloendi põhjal, mitte sünergia tõend.

Tulemused: nimetage tulemusnäitaja, mõõtmismeetod ja mõõtmise ajahetk. Funktsionaalsed skaalad, kahjustuskollete mahud, mikroobide arv ja sümptomiskoorid tähendavad erinevaid väiteid ning nõuavad erinevaid mõõtevahendeid. Seansi ajal toimuvad asendusnäitajate muutused, näiteks kõrgem monitorinäit hapniku hingamise ajal, ei tõenda püsivat kasu.

Ohutusmeetmed: kirjalik hindamine kopsuhaiguse, kõrvarõhu tasakaalustamise, varasemate krambihoogude, G6PD staatuse, serotonergiliste ja opioidravimite, raseduse ning neeru- ja maksatalitluse kohta; väljaõppinud hüperbaarse ravi personali pidev järelevalve; barotrauma ja hapnikutoksilisuse käsitlemise protseduurid; erakorralise dekompressiooni plaan; tuleohutusmeetmed ja keelatud esemete loetelu; kõrvaltoimete registreerimine; ning sõnastatud hapnikutaseme jälgimise plaan, arvestades värvaine mõju pulssoksümeetriale.

Kui veebileht ei suuda neid punkte esitada, rakendage sama kontrollimenetlust, mida kasutaksite internetist leitud protokolli kontrollimiseks. Küsige väljaanne, milles katsetati täpselt seda paketti, lugege, milliseid uuringurühmi kasutati, ning ärge käsitage usutavat mehhanismi mõõdetud tulemusena. Loogiliselt kõlav kombinatsioon võib siiski olla katsetamata ning sel juhul võimendab ainus katsetatud koostoime just sellist keemiat, mida sooviksite kõige vähem tervele koele suunata.