Metüleensinine depressiooni ja ärevuse korral: uuringud, piirangud ja koostoimete risk

Metüleensinist on psühhiaatrilistele patsientidele antud alates 1890. aastatest, kontrollitud uuringutes katsetatud alates 1980. aastatest ning uuritud loommudelites, mis annavad ebatavaliselt selgeid annuse ja toime seose kõveraid. Lugeja, kes otsib märksõnu „metüleensinine depressioon“, leiab kõik kolm tõendusmaterjali liiki läbisegi, ilma neid eristavate tähisteta.

See eristus on oluline. Kogu kontrollitud inimuuringutest pärinev meeleolu puudutav tõendusmaterjal koosneb kahest uuringust ja ühest laboratoorsest ekspositsioonikatsest ning mõlemad registreeritud uuringud lõppesid enam kui kümme aastat tagasi. See artikkel käsitleb iga uuringu tulemusi. See ei soovita metüleensinist meeleoluhäire raviks.

Miks värvaine jõudis meeleoluhäireid käsitlevasse kirjandusse

Metüleensinine oli esimene täielikult sünteetiline ühend, mida kasutati ravimina. Monoamiini oksüdaas A ehk MAO-A lagundab serotoniini ning seda blokeerivad ravimid on väljakujunenud antidepressandid. Ramsay, Dunford ja Gillman mõõtsid toimet puhastatud inimese MAO-A-le ning teatasid ligikaudu 27 nanomolaarsest inhibeerimiskonstandist ja pöörduvast inhibeerimisest. MAO-B puhul oli vaja enam kui viiskümmend korda suuremat kontsentratsiooni. Sama molekul inhibeerib ka lämmastikoksiidi süntaasi ja guanülaattsüklaasi, mistõttu Delporti ja kolleegide 2017. aasta ülevaade käsitleb antidepressiivset toimet mitme sihtmärgi kaudu avalduvana, mitte ühe retseptori mõjuna.

See selgitab, miks loomkatsete kirjandus on ühtaegu paljulubav ja kummaline. Rottidel tekitab metüleensinine sundujumise testis antidepressandilaadset käitumist vaid kindlas annusevahemikus: Eroglu ja Caglayan leidsid toime annuste 15 ja 30 mg/kg vahel, kuid mitte annusel 60 mg/kg; ärevust vähendava käitumise puhul ilmnes sama ümberpööratud U-kujuline seos. Mikrosüst dorsaalsesse periakveduktaalsesse hallainesse toimis 30 nanomooli juures, kuid mitte väljaspool seda vahemikku. See on hormees ning sellise kujuga kõverat ei saa suurematele annustele ekstrapoleerida.

1980. aastate uuringud ja platseeboannus, mis ei pruukinud olla platseebo

Naylor ja kolleegid viisid 31 bipolaarse häirega patsiendil läbi kaheaastase topeltpimeda ristuuringu, milles võrreldi 300 mg päevas ja 15 mg päevas, jätkates samal ajal liitiumravi. Uuringu lõpetas seitseteist patsienti ning suurema annuse korral oli depressioon oluliselt kergem.

Uuringukavas on probleem, mida tasub mõista, sest see kordub. Viisteist milligrammi päevas valiti „platseeborühmaks“ eeldusel, et sellel puudub toime. Autorid panid seejärel kirja oma „kahtlused pimendamise suhtes ja ebakindluse selles, kas 15 mg metüleensinist päevas saab pidada platseeboks“. Metüleensinine värvib uriini sinakasroheliseks, nii et iga ristuuringus osalenud patsient võttis mõlemal perioodil värvainet, mille nähtav toime avaldus. Kui väike annus ei olnud toimeta, võrreldi uuringus kaht toimivat annust.

Lühemas uuringus võrreldi raske depressiooni korral 15 mg päevas tegeliku platseeboga kolme nädala jooksul 35 patsiendil ning leiti metüleensinise kasutamisel oluliselt suurem paranemine. Kolm nädalat ja kolmkümmend viis patsienti annavad tegeliku, ent väikese signaali.

Bipolaarse häire ristuuring: tugevaim inimestelt saadud tõendusmaterjal

Kõige informatiivsem on Alda ja kolleegide 2017. aasta uuring, mis registreeriti tähisega NCT00214877. Selles osales kolmkümmend seitse I või II tüüpi bipolaarse häirega inimest, kes kõik võtsid peamise meeleolu stabiliseeriva ravimina lamotrigiini ning kellel olid valdavalt kerged või mõõdukad jääksümptomid. Tegemist oli topeltpimeda ristuuringuga: juhuslikus järjekorras võeti kolm kuud 15 mg päevas ja kolm kuud 195 mg päevas. Autorid selgitavad väikese annusega võrdlusrühma valikut otse: „Valisime selle uuringukava, sest metüleensinine muudab uriini värvust ja seetõttu ei saanud me kasutada tavapärast platseebot.“

Uuringu lõpetanud 27 patsiendi analüüsis:

• Depressioon paranes suurema annuse korral rohkem: efektisuurus oli Hamiltoni depressiooniskaalal 0.71 (95% CI 0.15 kuni 1.25, P = 0.034) ja Montgomery-Asbergi depressiooniskaalal 0.80 (95% CI 0.27 kuni 1.30, P = 0.020).
• Ärevus paranes suurema annuse korral rohkem: efektisuurus oli Hamiltoni ärevusskaalal 0.79 (95% CI 0.22 kuni 1.33, P = 0.028). Toime tulenes psüühilist ärevust hindavatest küsimustest; somaatilise ärevuse muutus oli statistiliselt oluline vaid ravikavatsuse põhimõttel tehtud analüüsis.
• Maniakaalsed sümptomid püsisid vähesed ja stabiilsed ning üleminekut hüpomaaniasse või maaniasse ei esinenud.
• Kognitiivsed võimed ei muutunud ühegi kuuest ülesandest puhul, sealhulgas verbaalse õppimise, täidesaatvate funktsioonide ja meenutamismälu osas.

37 osalejast katkestas kümme: üks sinise uriini tõttu, üks ärevuse suurenemise tõttu ja üks pärast kliinilise seisundi halvenemist. Kõrvaltoimed olid mööduvad ja kerged, peamiselt põletustunne kuseteedes, kõhulahtisus, iiveldus ja peavalu. Kogu uuringu vältel võttis antidepressanti või antipsühhootikumi 20 kuni 27 osalejat ning uuringus ei teatatud serotoniinitoksilisusest.

Uuritavad ei olnud raskes depressioonis. Algväärtused olid 12.7 Montgomery-Asbergi skaalal, mille maksimum on 60, ja 7.6 Hamiltoni 17 küsimusega skaalal: tegemist oli stabiliseeritud patsientide jääksümptomitega, mitte raske depressiivse häirega. Sõltumatu 2021. aasta süstemaatiline ülevaade ärevuse ravist remissioonis bipolaarse häire korral käsitleb seda uuringut ühena vaid kahest ravimiuuringust, milles leiti ärevusele positiivne toime kümne vaadeldud randomiseeritud uuringu seas, ning märgib, et suur katkestajate osakaal ja märgatavad kõrvaltoimed võisid pimendamist kahjustada.

Ainus kontrollitud ärevuskatse inimestel

Esimene kontrollitud katse metüleensinise ja ärevuse kohta inimestel ei olnud raviuuring, vaid mälukonsolidatsiooni katse. Telch ja kolleegid kaasasid väljendunud klaustrofoobse hirmuga täiskasvanuid, kellest igaüks läbis kinnises kambris kuus viieminutilist ekspositsioonikatset. Vahetult pärast seda, ja alles pärast seda, said nad topeltpimedalt 260 mg metüleensinist või platseebot. Kuu aega hiljem teises kambris tehtud kordustestiga hinnati, kas hirm oli naasnud.

Tulemused jagasid rühma kaheks. Osalejad, kelle ekspositsiooniseansi lõpus oli hirm väike, säilitasid saavutatud paranemise metüleensinisega märksa paremini, samas kui seansi lõpus endiselt hirmul olnud osalejate tulemused olid halvemad kui platseeboga. Ravim näib võimendavat mis tahes toimunud õppimist, nii et hirmu kinnistanud seanss tekitas rohkem hirmu. Kontekstimälu paranes sellest sõltumata, mis kinnitab, et ravim jõudis ajju. Sama annus sama protokolli korral andis ühest muutujast sõltuvalt vastupidised tulemused; seda käsitleb artikkel miks ekspositsiooniseansi kvaliteet määrab selle tulemuse.

PTSD uuring ja sõltumatu hinnang

Suurem jätku-uuring oli Zoellneri ja kolleegide randomiseeritud uuring kroonilise PTSD korral, mis registreeriti tähisega NCT01188694. Nelikümmend kaks patsienti said kas viis igapäevast kujutluslikku ekspositsiooniseanssi, millele järgnes 260 mg metüleensinist, sama seansikava koos sellele järgneva platseeboga või paigutati ootenimekirja, mille järel said nad standardset pikendatud ekspositsiooniteraapiat.

Esmase tulemusnäitaja ehk sõltumatu hindaja hinnatud PTSD sümptomiskaala puhul ei erinenud metüleensinine platseebost. Registris avaldatud tulemused näitavad ravijärgseks skooriks metüleensinise puhul 17.10 ja platseebo puhul 14.67; mõlemad olid paranenud ligikaudu 32-lt uuringu alguses. Erinevus oli platseebo kasuks.

Kaks teisest tulemust olid vastupidised. Metüleensinist saanud patsientide hulgas hinnati rohkem inimesi ravile reageerinuks ning ühe täiendava ravivastuse saavutamiseks vajalik ravitavate arv oli 7.5; elukvaliteet paranes efektisuurusega 0.58. Kasu sõltus töömälu mahust, mitte traumaga seotud uskumuste muutustest.

2023. aasta süstemaatiline ülevaade mälu farmakoloogilisest mõjutamisest traumakeskses psühhoteraapias liigitas seejärel metüleensinise ainete hulka, millel ei olnud PTSD sümptomite vähenemisele olulist mõju. Praegune sõltumatu hinnang on selline: toime ei ole ümber lükatud ega tõestatud ning tõendid ei ole piisavalt tugevad kasutamiseks väljaspool uurimisprotokolli.

Mille poolest uuritavad rühmad erinevad

Lugege viimast veergu teise veeru, mitte uuringu kokkuvõtte taustal.

Üheski neist uuringutest ei katsetatud metüleensinist raske depressiivse häire iseseisva ravina ning ClinicalTrials.gov ei loetle depressiivse või ärevushäire kohta uuemaid sekkumisuuringuid kui kaks eespool nimetatut, mis registreeriti 2003. ja 2009. aastal. Igaüks, kes nimetab metüleensinist tõestatud antidepressandiks, kirjeldab hüpoteesi, millel on usutav toimemehhanism ja toeks üks väike positiivse tulemusega uuring. Üheski uuringus ei ole teatatud üleminekust maaniasse.

Koostoimete risk on põhjus ettevaatuseks

Metüleensinine inhibeerib MAO-A-d. See muudabki selle meeleolu seisukohalt huvipakkuvaks ning ühtlasi ohtlikuks koos teiste serotonergiliste ravimitega, sealhulgas enamiku antidepressantidega. Tagasihaarde inhibiitorile lisatud MAO inhibiitor suurendab serotonergilist aktiivsust kahe eraldi mehhanismi kaudu ning see kombinatsioon võib põhjustada serotoniinitoksilisust, mis võib mõnikord lõppeda surmaga.

Intravenoosse preparaadi ravimiteabes on selle kohta raamistatud hoiatus. FDA hoiatas koostoime eest 2011. aastal ning keskendus hiljem täpsemalt intravenoossele manustamisele ja teatud antidepressantidele. Metüleensinine kuulub ka mõne kuseteede valu leevendava preparaadi koostisse; just nii tekkis vähemalt üks suukaudse kasutamisega seotud juhtum patsiendil, kes võttis mitut serotonergilist ravimit. Ravimite koostoimete juhend käsitleb riski ravimirühmade ja manustamisviiside kaupa.

Kumbki meeleoluuuring ei lükka seda ohtu ümber, kuid kumbki ei lahenda ka küsimust lõplikult. Mõlemas osalesid patsiendid, kes võtsid enamasti lisaks teisi psühhiaatrilisi ravimeid, ning kummaski ei teatatud serotoniinitoksilisusest. See on julgustav väikeste, jälgitavate ja välistamiskriteeriumidega uuringute piires, mitte ohutusgarantii ravimite omal käel kombineerimiseks. Serotoniinitoksilisus avaldub rahutuse või segasuse, palaviku või tugeva higistamise, kiire südamerütmi, värina, lihasjäikuse ja tahtmatute tõmblustena ning see ei ole seisund, mida kodus hinnata.

Kuidas on sellega seotud toote kvaliteediklass

Kaks sama etiketiga pudelit võivad erineda selle poolest, mida neis veel leidub. Ostja saab kontrollida vastavust USP monograafiale ning mittevastav toode on tõenäoliselt tekstiilitööstusele mõeldud materjal, mis võib sisaldada orgaanilisi lisandeid, näiteks Azure B ja Azure C, lahustijääke ning raskmetalle tasemel, mida farmatseutiline spetsifikatsioon piirab.

Enamik müüjaid, kes kasutavad väljendit „kolmanda osapoole testitud“, kontrollib ainult raskmetalle ja esitab seda üht analüüsipaneeli nii, nagu täidaks see kogu spetsifikatsiooni nõuded. Blupreme kontrollib kogu USP spetsifikatsiooni: identsust, puhtust, orgaanilisi lisandeid, lahustijääke, elementlisandeid, kuumutusjääki, mikrobioloogilisi piirväärtusi ja bakteriaalseid endotoksiine ning avaldab analüüsisertifikaadi iga partii kohta. Selle õige lugemine tähendab partiinumbri, labori, meetodite ja piirväärtuste kontrollimist, mitte lihtsalt vastavusmärke otsimist.

Aus kokkuvõte

Bipolaarse häire uuring annab tugevaima inimestelt saadud tõendusmaterjali ning näitab mõõdukat lisaravi toimet jääksümptomitele stabiliseeritud, kergete sümptomitega patsientidel. Raske depressiooni uuring kestis kolm nädalat ja hõlmas kolmekümmet viit patsienti. Klaustrofoobiakatse näitab tegelikku mõju mälukonsolidatsioonile, mis võib toimida mõlemas suunas. PTSD uuringus ei õnnestunud esmasel tulemusnäitajal varasemat tulemust korrata. Pärast seda pole uusi katseid tehtud.

Selline näeb välja paljulubav toimemehhanism enne, kui sellest saab ravi, ning samasugune on olukord siis, kui ühendit müüakse selle toimemehhanismi, mitte tulemuste põhjal. Kui võtate väljakirjutatud antidepressanti, MAO inhibiitorit, opioidi või mõnd muud serotonergilist ravimit, tuleb see loetelu esitada vestluse alguses, enne annust puudutavaid küsimusi. Täielik teadusuuringute kogu koondab nende väidete taga olevad kliinilised uuringud ja katsed. Alustage kõrvaltoimete ja vastunäidustuste ülevaatest ning ülevaatest selle kohta, mida inimuuringud toetavad, ja lugege eraldi bipolaarset häiret puudutavaid tõendeid, kui see on teie diagnoos. Ärge lõpetage väljakirjutatud ravimi võtmist, et teha ruumi eksperimentaalsele ravimile.