Κυανό του μεθυλενίου για την υπνική άπνοια και το ροχαλητό: τι θα έπρεπε να αποδεικνύει ένας ισχυρισμός

Στα φόρουμ για τον ύπνο κυκλοφορεί ένας ισχυρισμός περίπου ως εξής. Το κυανό του μεθυλενίου βελτιώνει τη χρήση του οξυγόνου στα κύτταρα, λένε κάποιοι, και αφού το έπαιρναν για λίγες ημέρες σταμάτησαν να ροχαλίζουν, σταμάτησαν να ξυπνούν λαχανιασμένοι και άρχισαν να αναπνέουν όλη τη νύχτα χωρίς μάσκα. Η φαρμακολογία που συνοδεύει τον ισχυρισμό δεν είναι επινόηση. Το κυανό του μεθυλενίου πράγματι αλληλεπιδρά με τη μεταφορά ηλεκτρονίων στα μιτοχόνδρια. Όμως το επιχείρημα παραλείπει ένα βήμα: η υπνική άπνοια είναι μια μηχανική δυσλειτουργία του ανώτερου αεραγωγού και η αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο ένα κύτταρο διαχειρίζεται το οξυγόνο δεν αλλάζει το αν ο λαιμός παραμένει ανοιχτός.

Αυτό το χάσμα διαχωρίζει τρία πράγματα για τα οποία συχνά μιλούν σαν να ήταν ένα: την πάθηση, τις μετρήσεις που την ορίζουν και την αναφερόμενη εμπειρία μιας καλύτερης νύχτας.

Η πάθηση είναι ένα πρόβλημα σωληνώσεων

Κατά τον ύπνο, οι μύες που κρατούν τον λαιμό ανοιχτό χαλαρώνουν. Σε ορισμένους ανθρώπους ο αεραγωγός στενεύει τόσο ώστε ο αέρας που περνά από μέσα του κάνει τους μαλακούς ιστούς να πάλλονται, και αυτή η δόνηση είναι το ροχαλητό. Σε άλλους ο αεραγωγός κλείνει εντελώς για δέκα δευτερόλεπτα ή περισσότερο, κάτι που αποτελεί άπνοια, ή στενεύει τόσο ώστε η ροή του αέρα μειώνεται και το οξυγόνο πέφτει, κάτι που αποτελεί υπόπνοια. Το επεισόδιο τελειώνει όταν η πτώση του οξυγόνου και η άνοδος του διοξειδίου του άνθρακα προκαλούν μια σύντομη μικροαφύπνιση, ο μυϊκός τόνος επανέρχεται, ο αεραγωγός ανοίγει και το άτομο επιστρέφει στον ύπνο.

Οι σχετικές μεταβλητές είναι ανατομικές και συμπεριφορικές. Το σχήμα της γνάθου, η βάση της γλώσσας, η περίμετρος του λαιμού, η βατότητα της μύτης, η θέση του σώματος, το αλκοόλ, τα κατασταλτικά και το βάθος του ύπνου επηρεάζουν όλα το πόσο συχνά κλείνει ο αεραγωγός. Ένα φάρμακο που κάνει ένα κύτταρο να διαχειρίζεται διαφορετικά το οξυγόνο δεν έχει θέση σε αυτή τη λίστα. Γι’ αυτό η εξήγηση του μηχανισμού, όσο ακριβή κι αν είναι τα επιμέρους στοιχεία της, δεν μεταφέρεται εδώ. Περιγράφει ένα διαφορετικό σύστημα.

Τι καταμετρά μια μελέτη ύπνου και τι όχι

Ένα πολυυπνογράφημα καταγράφει τη ροή του αέρα στη μύτη και στο στόμα, την αναπνευστική προσπάθεια μέσω ζωνών γύρω από τον θώρακα και την κοιλιά, τον κορεσμό οξυγόνου μέσω αισθητήρα στο δάχτυλο, τον ήχο του ροχαλητού, τη θέση του σώματος και την ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου, μαζί με κανάλια καταγραφής για τα μάτια και τους μύες του πηγουνιού, ώστε να μπορούν να βαθμολογηθούν τα στάδια του ύπνου και οι μικροαφυπνίσεις. Μια κατ’ οίκον εξέταση υπνικής άπνοιας περιορίζει αυτή την καταγραφή, συνήθως στη ροή του αέρα, την αναπνευστική προσπάθεια, την οξυμετρία και τη θέση του σώματος.

Από αυτά τα κανάλια προκύπτουν αριθμοί. Ο δείκτης απνοιών-υποπνοιών είναι ο αριθμός των απνοιών και των υποπνοιών ανά ώρα ύπνου. Ο δείκτης αποκορεσμού οξυγόνου καταμετρά τις πτώσεις του κορεσμού ανά ώρα. Ο δείκτης μικροαφυπνίσεων καταμετρά τις διακοπές του ύπνου ανά ώρα. Παράλληλα, η μελέτη αναφέρει τον συνολικό χρόνο ύπνου, την αποδοτικότητα του ύπνου, τον χρόνο εγρήγορσης μετά την έλευση του ύπνου και τον χρόνο σε κάθε στάδιο ύπνου.

Το σημείο που έχει σημασία για την αξιολόγηση οποιουδήποτε θεραπευτικού ισχυρισμού είναι το εξής. Καθένας από αυτούς τους αριθμούς μετρά κάτι που συνέβη κατά τη διάρκεια μιας συγκεκριμένης νύχτας. Κανένας δεν μετρά την τάση του αεραγωγού να καταρρέει. Αυτή η τάση συνάγεται από τη νύχτα, και η αξιοπιστία του συμπεράσματος εξαρτάται από το πόσο αντιπροσωπευτική είναι η νύχτα.

Ούτε οι αριθμοί των επεισοδίων είναι σταθεροί. Ένα άτομο που περνά μεγαλύτερο μέρος της νύχτας στο πλάι θα έχει λιγότερα καταγεγραμμένα επεισόδια. Η θέση του σώματος, το στάδιο του ύπνου, η ρινική συμφόρηση, η πρόσφατη κατανάλωση αλκοόλ, η αλλαγή βάρους, ο τύπος του αισθητήρα ροής αέρα και οι κανόνες βαθμολόγησης μεταβάλλουν όλα το αποτέλεσμα, ενώ η πρώτη νύχτα σε ένα εργαστήριο είναι συχνά χειρότερη από τη δεύτερη. Ό,τι άλλο κι αν χρειάζεται ένας θεραπευτικός ισχυρισμός, χρειάζεται έναν σχεδιασμό που να αντέχει στο γεγονός ότι δύο διαδοχικές νύχτες στο ίδιο άτομο χωρίς θεραπεία μπορούν να δώσουν διαφορετικά αποτελέσματα.

Μια καλύτερη νύχτα δεν είναι μια μετρημένη αλλαγή

Τα συμπτώματα που ωθούν τους ανθρώπους να αναλάβουν δράση είναι εντυπώσεις: το ροχαλητό μειώθηκε, το λαχάνιασμα σταμάτησε, κοιμήθηκα καλύτερα, έχω περισσότερη ενέργεια. Αυτές είναι πραγματικές εμπειρίες, αλλά ταυτόχρονα είναι ανεπαρκείς μετρήσεις της απόφραξης του αεραγωγού.

Η Κλίμακα Υπνηλίας Epworth ζητά από ένα άτομο να βαθμολογήσει πόσο πιθανό είναι να αποκοιμηθεί σε οκτώ καθημερινές καταστάσεις. Ο Δείκτης Ποιότητας Ύπνου του Πίτσμπουργκ ρωτά για τον προηγούμενο μήνα. Και τα δύο αποτελούν την περιγραφή που δίνει ένα άτομο για τον εαυτό του, κάτι που τα κάνει εύκολα στη συμπλήρωση αλλά και εύκολο να μεταβληθούν χωρίς να αλλάξει το υποκείμενο πρόβλημα. Οι άνθρωποι αναζητούν θεραπεία όταν αισθάνονται χειρότερα, οπότε η πρώτη μέτρηση είναι ήδη μεροληπτική προς τη δυσμενή πλευρά και η επόμενη τείνει να φαίνεται καλύτερη μόνο και μόνο γι’ αυτόν τον λόγο. Όποιος γνωρίζει ότι έχει λάβει μια θεραπεία αναμένει βελτίωση.

Υπάρχουν συγκεκριμένοι τρόποι με τους οποίους μια νύχτα μπορεί να βελτιωθεί χωρίς καμία αλλαγή στον αεραγωγό. Μια μικροαφύπνιση που κατακερματίζει τον ύπνο μπορεί να συμβεί χωρίς σημαντικό αποκορεσμό, και μια νύχτα βαθύ ύπνου έχει λιγότερες τέτοιες μικροαφυπνίσεις. Ένα άτομο που τυχαίνει να περάσει τη νύχτα στο πλάι έχει λιγότερα καταγεγραμμένα επεισόδια. Τίποτε από αυτά δεν είναι εξαπάτηση· είναι ο συνηθισμένος λόγος για τον οποίο οι υποκειμενικές αναφορές και οι βαθμολογημένες μελέτες διαφωνούν.

Πού δρα πραγματικά το κυανό του μεθυλενίου

Το κυανό του μεθυλενίου είναι μια οξειδοαναγωγική χρωστική. Δέχεται και δίνει ηλεκτρόνια και μπορεί να τα μεταφέρει από τμήματα της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων στο κυτόχρωμα c. Σε απομονωμένα μιτοχόνδρια εγκεφάλου αύξησε την παραγωγή ATP και αποκατέστησε το δυναμικό της μεμβράνης όταν είχε ανασταλεί το σύμπλοκο I ή το σύμπλοκο III. Σε ηπατοκύτταρα ποντικών προστάτευσε κύτταρα των οποίων η μεταφορά ηλεκτρονίων είχε αποκλειστεί από δύο φάρμακα, ενώ σε αστροκύτταρα που είχαν στερηθεί τόσο τη γλυκόζη όσο και το οξυγόνο βελτίωσε την κυτταρική αναπνοή.

Αν διαβάσετε τις λεπτομέρειες, η εικόνα αλλάζει. Στα ίδια μιτοχόνδρια εγκεφάλου, το κυανό του μεθυλενίου αύξησε την παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου και την κατανάλωση οξυγόνου σε κατάσταση ηρεμίας, αφήνοντας αμετάβλητη την αναπνοή που διεγείρεται από ADP. Περισσότερο οξυγόνο που καταναλώνεται όταν ένα μιτοχόνδριο βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας δεν σημαίνει περισσότερη παραγόμενη ενέργεια. Σε απομονωμένα μιτοχόνδρια ήπατος αρουραίου, οι αυξανόμενες συγκεντρώσεις μείωσαν τους λόγους αναπνευστικού ελέγχου και προκάλεσαν διόγκωση, κάτι που οι συγγραφείς περιέγραψαν ως αποσύζευξη της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Το κυανό του μεθυλενίου δεν κάνει απλώς την αναπνοή πιο αποδοτική· αλλάζει τη σύζευξη μεταξύ κατανάλωσης οξυγόνου και παραγωγής ATP, προς μια κατεύθυνση που εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Η κλασική εκδοχή της εξήγησης, ότι το κυανό του μεθυλενίου αναστέλλει τη σηματοδότηση του μονοξειδίου του αζώτου, είναι επίσης λιγότερο απλή από όσο συνήθως παρουσιάζεται. Σε καλλιεργημένα λεία μυϊκά κύτταρα της πνευμονικής αρτηρίας, η αναστολή της συσσώρευσης κυκλικού GMP που προκαλείται από νιτροαγγειοδιασταλτικά και από τον ενδοθηλιογενή παράγοντα χάλασης αναπαράχθηκε με την παραγωγή υπεροξειδικού ανιόντος, και το ίδιο το κυανό του μεθυλενίου παρήγαγε υπεροξειδικό ανιόν. Σε καλλιεργημένα ενδοθηλιακά κύτταρα χωρίς διαθέσιμη γλυκόζη, συγκεντρώσεις πάνω από περίπου 5 micromolar αύξησαν το ενδοκυτταρικό οξειδωτικό στρες. Μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τη σχέση δόσης-απόκρισης περιγράφει το μοτίβο ως ορμητικό: οι ενδιάμεσες δόσεις αυξάνουν τη δραστηριότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος και οι υψηλότερες δόσεις τη μειώνουν. Η κατεύθυνση της επίδρασης αντιστρέφεται καθώς αυξάνεται η δόση.

Δύο ακόμη μετρήσεις υπογραμμίζουν το ίδιο σημείο. Σε σκύλους, το κυανό του μεθυλενίου μετατόπισε τον λόγο γαλακτικού προς πυροσταφυλικό στο αρτηριακό αίμα, έναν δείκτη της οξειδοαναγωγικής κατάστασης των ιστών, και άφησε ουσιαστικά αμετάβλητες την καρδιακή παροχή, την καρδιακή συχνότητα και την αρτηριακή πίεση. Σε ανθρώπους εθελοντές που έλαβαν κυανό του μεθυλενίου ενδοφλεβίως, η συνολική εγκεφαλική αιματική ροή μειώθηκε αντί να αυξηθεί, κάτι που δύσκολα συμβιβάζεται με την ιδέα ότι το φάρμακο παρέχει περισσότερο οξυγόνο στον εγκέφαλο.

Μια μετρήσιμη βιοχημική αλλαγή χωρίς αντίστοιχη λειτουργική αλλαγή είναι το μοτίβο που πρέπει να υπερβεί ένας ισχυρισμός, όχι απόδειξη ότι έχει ήδη τεκμηριωθεί.

Τρία επιχειρήματα που δεν γεφυρώνουν το χάσμα

Το πρώτο αφορά τη μύτη. Η βουλωμένη μύτη ωθεί τους ανθρώπους να αναπνέουν από το στόμα και η στοματική αναπνοή επιδεινώνει το ροχαλητό, οπότε είναι δελεαστικό να αντιμετωπίσει κανείς τα ρινικά συμπτώματα και να περιμένει ότι θα βελτιωθεί ολόκληρο το πρόβλημα. Η βατότητα της μύτης είναι ένας από τους παράγοντες που συμβάλλουν στις διαταραχές της αναπνοής κατά τον ύπνο. Δεν είναι η ίδια η κατάρρευση. Η απόφραξη στην υπνική άπνοια συμβαίνει πίσω από τη μαλακή υπερώα και στη βάση της γλώσσας, πιο κάτω από τη μύτη κατά μήκος του αεραγωγού, και τίποτε στις δημοσιευμένες εργασίες για το κυανό του μεθυλενίου δεν δείχνει ότι ανοίγει αυτές τις δομές.

Το δεύτερο είναι το μιτοχονδριακό επιχείρημα, εκείνο που προβάλλεται συχνότερα. Το ότι τα κύτταρα χρησιμοποιούν το οξυγόνο πιο αποτελεσματικά είναι μια διαπίστωση για τον μεταβολισμό των ιστών. Η άπνοια αφορά τη ροή. Κατά τη διάρκεια ενός αποφρακτικού επεισοδίου, το οξυγόνο στο αρτηριακό αίμα πέφτει επειδή ο αέρας έχει σταματήσει να κινείται, όχι επειδή τα κύτταρα δεν το χρησιμοποιούν. Η καλύτερη μεταφορά ηλεκτρονίων μέσα σε ένα μιτοχόνδριο δεν ανοίγει ξανά έναν κλειστό φάρυγγα. Και αν το κυανό του μεθυλενίου αυξάνει την κατανάλωση οξυγόνου σε ηρεμία αφήνοντας αμετάβλητη τη συζευγμένη αναπνοή, το ερώτημα που θέτει σε μια νύχτα με χαμηλό οξυγόνο αφορά τη ζήτηση, όχι την παροχή.

Το τρίτο είναι η προσωπική μαρτυρία. Ένα άτομο που δοκιμάζει κυανό του μεθυλενίου δεν μπορεί να διεξαγάγει μια τυφλή δοκιμή στον εαυτό του, και για αυτό το φάρμακο το πρόβλημα είναι ασυνήθιστα έντονο: είναι μια χρωστική με έντονο χρώμα. Τα ούρα γίνονται μπλε, και το ίδιο μπορεί να συμβεί με τον ιδρώτα και τα δάκρυα. Το κυανό του μεθυλενίου είναι επίσης ένας ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης A, γεγονός που αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο το έντερο διαχειρίζεται τις αμίνες των τροφών όταν λαμβάνεται από το στόμα και συνεπάγεται τεκμηριωμένους κινδύνους αλληλεπίδρασης με σεροτονινεργικά φάρμακα. Μια τέτοια διεγερτική επίδραση μπορεί εύκολα να εκληφθεί ως καλύτερος ύπνος χωρίς να αποτελεί αλλαγή στον αεραγωγό.

Τίποτε από αυτά δεν υποστηρίζει ότι ένα άτομο κάνει λάθος για τις δικές του νύχτες. Υποστηρίζει ότι μια αναφορά για καλύτερη νύχτα χρειάζεται δίπλα της μια μέτρηση προτού γίνει ισχυρισμός για την άπνοια.

Τι θα έπρεπε να αποδεικνύει ο ισχυρισμός

Με απλά λόγια, ένας αξιόπιστος ισχυρισμός θα έπρεπε να έχει την εξής βάση.

1. Μια διάγνωση επιβεβαιωμένη με βαθμολογημένη μελέτη ύπνου πριν αρχίσει η θεραπεία, με αναφορά της βαρύτητας, ώστε να υπάρχει σημείο σύγκρισης.
2. Μια παράλληλη ομάδα ελέγχου, με τυχαιοποίηση. Επειδή οι αριθμοί των επεισοδίων μεταβάλλονται από μόνοι τους, μια μη ελεγχόμενη σειρά μετρήσεων πριν και μετά δεν μπορεί να διαχωρίσει την επίδραση της θεραπείας από αυτή τη μεταβολή. Ένας διασταυρούμενος σχεδιασμός είναι ελκυστικός, αλλά έχει τα δικά του προβλήματα: το χρώμα των ούρων αποτελεί ισχυρή ένδειξη για το σε ποια περίοδο βρίσκεται ο συμμετέχων.
3. Μια ειλικρινή περιγραφή της τυφλοποίησης. Μια δοκιμή μιας εμφανώς έγχρωμης ουσίας πρέπει να εξηγεί πώς αντιμετώπισε το γεγονός ότι οι συμμετέχοντες μπορούν να δουν σε ποια ομάδα βρίσκονται, και ένα εικονικό φάρμακο με αντίστοιχη χρωστική είναι ένας τρόπος να γίνει αυτό.
4. Ένα αντικειμενικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο: αλλαγή στα επεισόδια ανά ώρα ή στον δείκτη αποκορεσμού σε σχέση με την αρχική τιμή. Οι βαθμολογίες των ερωτηματολογίων ανήκουν στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, όπου μπορούν να αναφερθούν με ειλικρίνεια χωρίς να στηρίζουν τον ισχυρισμό.
5. Αρκετές καταγεγραμμένες νύχτες ώστε να καλύπτεται η μεταβλητότητα από νύχτα σε νύχτα, κάτι που συνήθως σημαίνει περισσότερες από μία νύχτες σε κάθε συνθήκη.
6. Συμμόρφωση με τη θεραπεία που μετράται και δεν θεωρείται δεδομένη.
7. Αναφορά ασφάλειας κατάλληλη για τον πληθυσμό, ο οποίος περιλαμβάνει άτομα που λαμβάνουν σεροτονινεργικά φάρμακα.
8. Ένα σχέδιο για τις εκβάσεις και την ανάλυση, καθορισμένο πριν από τη συλλογή των δεδομένων.

Το άρθρο συνοδεύεται από ένα φύλλο εργασίας που μπορείτε να συμπληρώσετε για να ελέγξετε οποιονδήποτε συγκεκριμένο ισχυρισμό: φύλλο εργασίας σύγκρισης εκβάσεων. Το αυτοτελές αρχείο HTML λειτουργεί και εκτός σύνδεσης, αν το αποθηκεύσετε και το ανοίξετε σε πρόγραμμα περιήγησης.

Αν μια δοκιμή ανέφερε ουσιαστική μείωση των επεισοδίων ανά ώρα σε άτομα με επιβεβαιωμένη νόσο, αυτό θα ήταν ένα εντυπωσιακό αποτέλεσμα και θα απαιτούσε εξήγηση για το πώς μια ουσία που δρα στη μεταφορά ηλεκτρονίων έφτασε να επιδρά στον φάρυγγα.

Σχετικά άρθρα αυτής της σειράς: τα στοιχεία για το κυανό του μεθυλενίου και τον ύπνο, που καλύπτουν την αϋπνία και τον χρόνο λήψης των δόσεων, και η αντίστοιχη περίπτωση για το κυανό του μεθυλενίου στη ΧΑΠ και το χαμηλό οξυγόνο. Δύο σελίδες έχουν σημασία αν το χρησιμοποιείτε στην πράξη: πώς επηρεάζει το κυανό του μεθυλενίου την παλμική οξυμετρία και τις εργαστηριακές εξετάσεις, επειδή μια χρωστική στο αίμα αλλάζει τις ενδείξεις ορισμένων οργάνων, και ο κατάλογος με ερωτήσεις που μπορείτε να κάνετε σε έναν κλινικό γιατρό για το κυανό του μεθυλενίου.

Τι να κάνετε αντί γι’ αυτό και ένα πράγμα που αξίζει να ελέγξετε

Τίποτε από τα παραπάνω δεν αποτελεί λόγο για να σταματήσετε τη θεραπεία με θετική πίεση αεραγωγών ή να παραλείψετε μια διαγνωστική μελέτη ύπνου. Αυτά παραμένουν το πρότυπο αναφοράς, και μια νύχτα με μηχάνημα παρέχει μετρήσεις που ένα συμπλήρωμα δεν μπορεί να δώσει.

Αν παίρνετε κυανό του μεθυλενίου για άλλον λόγο και κοιμάστε άσχημα, φροντίστε να μετρηθεί ο ύπνος σας αντί να βασίζεστε σε συμπεράσματα. Ζητήστε τους αριθμούς: πόσα επεισόδια ανά ώρα, τον δείκτη αποκορεσμού, πόσος χρόνος πέρασε με κορεσμό κάτω από ενενήντα τοις εκατό και τον δείκτη μικροαφυπνίσεων. Αυτές είναι οι τιμές που πρέπει να μεταβάλει μια θεραπεία.

Η μία μεταβλητή που μπορεί πράγματι να επαληθεύσει ένας αγοραστής είναι το περιεχόμενο του προϊόντος. Η καθαρότητα είναι αυτό που ξεχωρίζει ένα υλικό που συμμορφώνεται με μια φαρμακοποιιακή προδιαγραφή από ένα που δεν συμμορφώνεται, και ο πρακτικός δρόμος προς την υψηλότερη διαθέσιμη καθαρότητα είναι η συμμόρφωση με τη μονογραφία της Φαρμακοποιίας των Ηνωμένων Πολιτειών για το κυανό του μεθυλενίου. Πολλοί πωλητές που ισχυρίζονται αυτή τη συμμόρφωση ελέγχουν μόνο τα βαρέα μέταλλα και σταματούν εκεί. Η Blupreme συνεργάζεται με φαρμακευτικό παρασκευαστή, ελέγχει το σύνολο της προδιαγραφής, συμπεριλαμβανομένων της ταυτοποίησης, της καθαρότητας, των οργανικών προσμείξεων, των υπολειμματικών διαλυτών, των στοιχειακών προσμείξεων, του υπολείμματος κατά την ανάφλεξη, των μικροβιακών ορίων και των βακτηριακών ενδοτοξινών, και δημοσιεύει το πλήρες πιστοποιητικό ανάλυσης για την παρτίδα. Αυτή η τεκμηρίωση σας λέει τι περιέχει το υλικό. Δεν σας λέει ότι το υλικό αντιμετωπίζει την υπνική άπνοια.