Resorption und Verteilung von Methylenblau nach Verabreichungsweg

Methylenblau kann nach oraler Verabreichung in den Blutkreislauf gelangen. Tierversuche zeigen eine Verteilung in Organe, einschließlich des Gehirns. Diese Befunde belegen weder, dass jede Formulierung dieselbe Konzentration erreicht, noch, dass ein als schneller beworbener Verabreichungsweg ein besseres klinisches Ergebnis liefert.

Die hilfreiche Frage ist konkret: Welche Formulierung führte über welchen Verabreichungsweg zu welchem Messwert in welcher Population? Eine Blutkonzentration, eine Aufnahme des Gehirns und ein blau verfärbter Hautbereich beantworten unterschiedliche Fragen.

Resorption ist ein Schritt in einem längeren Prozess

Resorption beschreibt den Übertritt vom Verabreichungsort in den Blutkreislauf. Eine intravenöse Infusion gelangt direkt in die Blutbahn und umgeht diesen Schritt. Verteilung beschreibt die anschließenden Vorgänge zwischen Blut und Geweben.

Die absolute Bioverfügbarkeit vergleicht die systemische Exposition nach einer nicht intravenösen Dosis mit der Exposition nach einer intravenösen Dosis und berücksichtigt dabei die unterschiedlichen verabreichten Mengen. Studien verwenden dafür häufig die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, kurz AUC. Die AUC verbindet die gemessene Konzentration mit der Zeit. Sie entspricht weder einfach der höchsten Konzentration noch dem Zeitpunkt, an dem jemand eine Wirkung bemerkt.

Eine resorbierte Substanz kann metabolisiert werden, bevor sie den systemischen Kreislauf erreicht. Daher müssen der Übertritt aus dem Darm und die Bioverfügbarkeit der gemessenen Verbindung nicht denselben Prozentwert aufweisen. In den Mausexperimenten von Shin und Kollegen schätzten die Autoren die gastrointestinale Resorption als nahezu vollständig ein, obwohl die gemessene orale Bioverfügbarkeit gering war. Als Erklärung führten sie den Metabolismus an. Das ist ein Befund bei Mäusen und kein Prozentwert, der einem Produkt für Menschen zugeschrieben werden kann.

Vergleich von Verabreichungswegen und Proben

Dieser Vergleich unterscheidet direkte Konzentrationsmessungen von biologischen Reaktionen. Die in den Studien verwendeten Mengen beschreiben Forschungsbedingungen, keine austauschbaren Dosen oder Anwendungshinweise.

Verabreichungsweg und Studie	Population und Formulierung	Probe oder Endpunkt	Was der Befund belegt
Oral gegenüber IV, Walter-Sack et al.	16 gesunde Erwachsene; einmalige orale Gabe von 500 mg in wässriger Lösung gegenüber 50 mg IV in einer Crossover-Studie	Konzentrations-Zeit-Kurven im Plasma	Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit betrug 72.3%, mit einer Standardabweichung von 23.9 Prozentpunkten. Diese Schätzung gilt für die getestete Formulierung und das verwendete Protokoll.
Oral gegenüber IV, Peter et al.	Sieben Freiwillige; 100 mg über jeden Verabreichungsweg; Einzelheiten zur oralen Formulierung sind im Abstract nicht angegeben	Mittels HPLC gemessenes Methylenblau im Vollblut	Die AUC im Vollblut nach oraler Gabe war deutlich niedriger als nach IV-Gabe. Probe und Protokoll unterscheiden sich von denen der Studie mit der wässrigen Formulierung.
Intraduodenal gegenüber IV, Peter et al.	Ratten; Methylenblau wurde in den Zwölffingerdarm oder eine Vene verabreicht	Konzentrationen in Gewebe und Vollblut	Die duodenale Verabreichung führte zu höheren Konzentrationen in Darmwand und Leber, aber zu niedrigeren Konzentrationen in Gehirn und Vollblut als die IV-Verabreichung. Es handelte sich um Gewebemessungen bei Ratten.
Gewebeverteilung nach oraler Gabe, Shin et al.	Mäuse; in destilliertem Wasser gelöstes Methylenblau, verabreicht über eine Magensonde; separater IV-Vergleich	Plasma und Homogenate entnommener Gewebe, untersucht mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie	Die Verteilung in die Leber war ausgeprägt. Eine Gewebekonzentration belegt keinen therapeutischen Nutzen beim Menschen.
Intranasal, Peng et al.	Ratten, die bis zur Erschöpfung schwammen; Methylenblau in Kochsalzlösung, unter Anästhesie als Nasentropfen verabreicht	Verhalten, Marker im Hirngewebe und mitochondriale Morphologie	Das Experiment berichtete biologische Effekte. Es belegte weder die nasale Bioverfügbarkeit beim Menschen noch eine Überlegenheit gegenüber oraler oder IV-Verabreichung.
Anwendung auf der Haut, Studie zu Nanopartikeln und Sonophorese von 2023	Entnommene Schweineohrhaut; wässrige Methylenblaulösung gegenüber polymeren Nanopartikeln, mit oder ohne Ultraschallvorbehandlung	Farbstoff in Hautschichten und Rezeptorflüssigkeit nach 16 Stunden	Die Retention in der Haut war messbar, während Methylenblau in der Rezeptorflüssigkeit unterhalb der Bestimmungsgrenze der Methode lag. Lokales Eindringen und Transport durch die Haut waren unterschiedliche Ergebnisse.

Plasma und Vollblut können nicht als gleichwertig behandelt werden

Vollblut enthält Plasma und Blutzellen. Plasmamessungen untersuchen den flüssigen Anteil nach Abtrennung der Zellen. Wenn sich eine Verbindung in Zellen anreichert, hängt die angegebene Konzentration davon ab, welche Fraktion das Labor analysiert.

Die Fachinformation zu PROVAYBLUE zeigt, warum eine feste Umrechnung unzuverlässig ist. In einer klinischen IV-Studie betrug das Blut-Plasma-Verhältnis nach fünf Minuten 5.1 ± 2.8 und erreichte nach vier Stunden ein Plateau von 0.6. Das Verhältnis veränderte sich im Zeitverlauf.

Dieselbe Fachinformation gibt eine Plasmaproteinbindung von etwa 94% in vitro an. Das beschreibt die Bindung an Proteine unter Laborbedingungen. Es bedeutet weder, dass 94% nicht resorbiert wurden, noch, dass ein fester verbleibender Anteil in das Gehirn gelangte. Die Gesamtplasmakonzentration umfasst sowohl die gebundene als auch die ungebundene Verbindung.

Selbst ein Befund zu Arzneimittelwechselwirkungen kann von der Probe abhängen. In der Studie mit der wässrigen oralen Formulierung erhöhte Chloroquin die Methylenblaukonzentrationen im Plasma, aber nicht im Vollblut. Für die Praxis bedeutet das: Beim Zitieren eines Ergebnisses sollte der Probentyp stets mitgenannt werden, statt den größten Prozentwert aus verschiedenen Studien auszuwählen.

Eine Exposition im Gehirn belegt keinen Nutzen für das Gehirn

Nachweise dafür, dass Methylenblau die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, stützen die Untersuchung zentralnervöser Effekte. Sie bestimmen weder die Menge, die bei einem Menschen eine bestimmte Hirnregion erreicht, noch, ob diese Exposition bei einer Erkrankung hilft.

Die Studie zur funktionellen Konnektivität nach oraler Gabe schloss 28 gesunde Erwachsene ein und verglich Methylenblau mittels MRT mit Placebo. Die Beobachtungen betrafen Hirnaktivität und Konnektivität, keine direkte chemische Messung von Methylenblau im Gehirn.

Eine separate IV-Studie an gesunden Menschen und Ratten stellte unter ihren experimentellen Bedingungen eine Abnahme der Hirndurchblutung und metabolischer Messgrößen fest. Diese Ergebnisse mahnen zur Vorsicht gegenüber der Annahme, dass das Erreichen des Gehirns zwangsläufig dessen Energieverbrauch erhöht. Sie erlauben auch keine Rangfolge zwischen oraler und IV-Verabreichung, da die Studien unterschiedliche Populationen, Protokolle und Endpunkte verwendeten.

Die Aufnahme in Zellen durch Reduktion, Reoxidation und Verteilung betrifft eine andere Betrachtungsebene des Problems. Dass eine Verbindung in eine kultivierte Zelle gelangt, belegt noch keine klinische Wirksamkeit. Die Unterschiede zwischen Modellen werden im Artikel Methylenblau-Forschung richtig einordnen erläutert.

Aussagen zur sublingualen, nasalen, inhalativen und transdermalen Verabreichung

Sublinguale Verabreichung bedeutet Resorption über das Gewebe unter der Zunge. Wird ein Teil einer Flüssigkeit geschluckt, kommt eine orale Komponente hinzu. Die für diesen Artikel gefundenen Quellen belegen weder einen verlässlichen Prozentwert für die sublinguale Bioverfügbarkeit beim Menschen noch einen nachgewiesenen Vorteil gegenüber dem Schlucken. Eine Verfärbung unter der Zunge erlaubt keine Unterscheidung zwischen Resorption über die Schleimhaut und Exposition durch geschluckte Flüssigkeit.

Intranasale Verabreichung ist eine eigenständige Fragestellung. Die oben genannte Rattenstudie verwendete kontrolliert verabreichte Nasentropfen unter Anästhesie. Ihre Verhaltens- und Gewebebefunde belegen weder den über das Nasengewebe resorbierten Anteil noch einen direkt von der Nase ins Gehirn gelangenden Anteil oder die Leistungsfähigkeit eines Sprays für Verbraucher. Solche Aussagen erfordern Konzentrationsmessungen für den jeweiligen Verabreichungsweg und geeignete Vergleichsbedingungen.

Die Inhalation über einen Vernebler bringt eine geräteabhängige Aerosolerzeugung und Ablagerung in den Atemwegen hinzu. Ein Pilotbericht zur Verneblung nach COVID befasst sich mit Ergebnissen zur Lungenfunktion und Oxygenierung. Seine Existenz liefert keine Grundlage dafür, die Exposition nach oraler oder IV-Gabe auf einen Vernebler für den Hausgebrauch umzurechnen. Ein Sauerstoffbefeuchter ist wiederum ein anderes Gerät. Weder die oralen Studien noch dieser Pilotbericht bestätigen, dass Methylenblau seinem Behälter zugesetzt werden kann. Verwenden Sie orale Lösungen oder Laborlösungen nicht zweckentfremdet in Atemgeräten.

Transdermale Verabreichung bedeutet Transport durch die Haut in Richtung des systemischen Kreislaufs. Eine topische Formulierung kann Methylenblau stattdessen in der Haut zurückhalten. Das Experiment mit Schweinehaut zeigt, warum beides getrennt gemessen werden muss. Auch die begleitenden Experimente zur Phototoxizität an Krebszellen belegen keine therapeutische Wirkung eines Pflasters oder einer Creme beim Menschen.

Nahrungseffekte benötigen einen eigenen Vergleich

Eine im nüchternen Zustand durchgeführte Studie belegt, was unter diesen Bedingungen geschah. Sie beweist nicht, dass Nüchternheit die Resorption verbessert. Eine Aussage zum Einfluss von Nahrung erfordert einen Vergleich zwischen nüchternem Zustand und Zustand nach Nahrungsaufnahme mit derselben Formulierung und relevanten Expositionsmessungen.

Die registrierte Studie zum Nahrungseinfluss bei LMTB betrifft eine verwandte Formulierung, die das Register von Methylthioniniumchlorid unterscheidet. Ihre Studienbeschreibung ist kein Ergebnis zum Nahrungseinfluss bei einer gewöhnlichen Methylenblaulösung. Die hier ausgewerteten Nachweise rechtfertigen keine allgemeingültige Aussage, dass Mahlzeiten die Resorption verringern oder Nüchternheit sie verbessert.

Der wahrgenommene Wirkungseintritt, die Urinfarbe und die Verfärbung der Zunge können Konzentrations-Zeit-Messungen nicht ersetzen. Fragen zur Verweildauer werden im Artikel Halbwertszeit und Verweildauer von Methylenblau behandelt. Die klinische Auswahl des Verabreichungswegs hängt außerdem von der Indikation und den Anforderungen an injizierbare Formulierungen ab, nicht allein von der Bioverfügbarkeit.