Methylenblau und postoperative Kognition: Humanstudien und Mechanismen im Tiermodell

Ältere Erwachsene können nach einer größeren Operation manchmal weniger klar denken als zuvor. Angehörige bemerken es. Medizinisches Fachpersonal misst es. Die Frage ist, ob Methylenblau, das im zeitlichen Umfeld der Anästhesie verabreicht wird, das Gehirn schützt. Zwei Arten von Evidenz befassen sich mit dieser Frage und beantworten unterschiedliche Teilaspekte. Eine perioperative Humanstudie berichtet, was bei den Patienten geschah. Ein Modell mit älteren Mäusen liefert einen Erklärungsansatz dafür, wie ein solcher Schutz innerhalb von Neuronen funktionieren könnte. Keine der beiden ersetzt die andere.

Der erste Schritt besteht darin, zwei Ergebnisse zu unterscheiden, die häufig miteinander vermischt werden.

Delirium und gemessene kognitive Einbußen sind unterschiedliche Konzepte

Ein postoperatives Delirium ist eine akute, fluktuierende Störung der Aufmerksamkeit und des Bewusstseins. Ein Patient ist in der einen Stunde geistig klar und in der nächsten verwirrt. Krankenhäuser erfassen es mit Untersuchungsinstrumenten am Krankenbett wie dem 3D-CAM, gewöhnlich mehrmals täglich, weil eine einzelne Untersuchung es übersehen kann.

Eine postoperative kognitive Dysfunktion ist etwas anderes. Sie bezeichnet eine mit standardisierten Tests gemessene Verschlechterung gegenüber dem individuellen präoperativen Ausgangsniveau des Patienten und umfasst Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen. Die Tests finden Tage oder Wochen später statt. Bei einem Patienten kann das eine ohne das andere auftreten.

Diese Unterscheidung ist wichtig, weil die beiden Ergebnisse mit unterschiedlichen Instrumenten, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und von unterschiedlichen Untersuchern gemessen werden. Wenn eine Studie über beide berichtet, sollten Sie sie als zwei getrennte Aussagen lesen. Hintergründe zu dieser systematischen Lektüre von Studien finden Sie unter Methylenblau-Forschung richtig lesen.

Wie die Humanstudie durchgeführt wurde

Die wichtigste Evidenz beim Menschen stammt aus einer offenen randomisierten Studie am Huashan Hospital, die 2021 im Journal of Clinical Anesthesia veröffentlicht wurde. Sie umfasste 248 Patienten im Alter von 60 bis 80 Jahren, die sich einer elektiven größeren nichtkardialen Operation unterzogen. Neurochirurgische Eingriffe waren ausgeschlossen; eingeschlossen waren unter anderem thoraxchirurgische, orthopädische, urologische und größere abdominalchirurgische Eingriffe. Die Hälfte erhielt unmittelbar nach der Narkoseeinleitung Methylenblau in einer Dosis von 2 mg/kg intravenös, auf 50 mL verdünnt und innerhalb von 60 Minuten infundiert. Die andere Hälfte erhielt nach demselben Zeitplan 50 mL Kochsalzlösung.

Delirium war der primäre Endpunkt. Die Untersucher führten an den postoperativen Tagen 1 bis 5 oder bis zur Entlassung zweimal täglich im Abstand von mindestens sechs Stunden ein Screening mit dem 3D-CAM durch und beurteilten positive Befunde anhand der Memorial Delirium Assessment Scale genauer. Verwirrtheit im Aufwachraum wurde getrennt als Aufwachdelirium erfasst. Die Kognition war der sekundäre Endpunkt: Eine standardisierte Testbatterie wurde am Tag vor der Operation und erneut etwa am postoperativen Tag 7 durchgeführt. Kognitive Einbußen waren als Verschlechterung um mehr als eine Standardabweichung in mindestens zwei Tests definiert. Dabei handelt es sich um frühe Einbußen, die heute meist als verzögerte neurokognitive Erholung bezeichnet werden. Nach drei Monaten verwendeten die Forschenden ein telefonisches Screening, den TICS-m; ein präoperativer TICS-m-Ausgangswert zum Vergleich lag jedoch nicht vor.

Die frühen Ergebnisse fielen zugunsten von Methylenblau aus. Ein Delirium trat bei 9 von 124 Patienten der Methylenblau-Gruppe (7.3 Prozent) auf, gegenüber 30 von 124 Patienten der Kontrollgruppe (24.2 Prozent). Die adjustierte Odds Ratio betrug 0.24 bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0.11 bis 0.53. Frühe kognitive Einbußen traten bei 20 von 124 Patienten (16.1 Prozent) auf, gegenüber 49 von 122 Patienten (40.2 Prozent). Die Häufigkeit eines Aufwachdeliriums im Aufwachraum war in beiden Gruppen ähnlich, ungefähr 18 gegenüber 23 Prozent. Nach drei Monaten waren die Ergebnisse des telefonischen Screenings nahezu identisch (Mediane 34.5 und 34.0), ohne statistisch nachweisbaren Unterschied.

Diese Zahlen müssen zusammen mit ihren Einschränkungen betrachtet werden. Die Studie war ausdrücklich offen angelegt. Die Anästhesisten kannten die Gruppenzuteilung, und Methylenblau färbt den Urin für drei bis fünf Tage blaugrün, wodurch Patienten und Untersucher die Gruppenzugehörigkeit erkennen können. Die Studie wurde an einem einzigen Zentrum durchgeführt. Die kognitive Nachbeobachtung mit geeigneten Ausgangsmessungen dauerte etwa eine Woche; das telefonische Screening nach drei Monaten kann keine Veränderung gegenüber dem Ausgangsniveau zeigen, weil kein telefonischer Ausgangswert vorliegt. Tabellarisch erfasste Ereignisse wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel waren in beiden Gruppen ähnlich häufig, und bei keinem Patienten wurde ein Serotoninsyndrom oder eine klinisch relevante hämolytische Anämie berichtet. Fieber war unter Methylenblau häufiger (16 von 124 gegenüber 3 von 124). Auffällige Leberfunktionswerte traten in beiden Gruppen auf und standen im Zusammenhang mit Fällen von Hepatektomie.

Was das Modell mit älteren Mäusen ergänzt

Eine separate Studie an 18 Monate alten Mäusen untersucht eine mechanistische, keine klinische Frage. Fünfundvierzig männliche C57BL/6J-Mäuse wurden in drei Gruppen mit jeweils fünfzehn Tieren aufgeteilt: ausschließlich Sauerstoff, 3 Prozent Sevofluran für zwei Stunden oder dieselbe Sevofluran-Exposition mit einer einmaligen intraperitonealen Injektion von Methylenblau in einer Dosis von 5 mg/kg zwei Stunden zuvor. Lernen und Gedächtnis wurden mit dem Morris-Wasserlabyrinth getestet. Hippocampusgewebe wurde hinsichtlich der Form der Mitochondrien und der Proteine untersucht, die die mitochondriale Teilung steuern.

Sevofluran erhöhte die Menge der Protease SENP3, entfernte ein kleines modifizierendes Protein (SUMO2/3) vom Teilungsregulator Drp1, fragmentierte Mitochondrien und verschlechterte die Leistung im Labyrinth. Die Vorbehandlung mit Methylenblau kehrte jeden Schritt dieser Kette um: weniger deSUMOylierung von Drp1, weniger Fragmentierung und bessere Gedächtniswerte. Die Autoren beschreiben den SUMOylierungsstatus von Drp1 als Schalter, der die Anästhetikaexposition mit mitochondrialen und kognitiven Schäden verbindet.

Das ist ein konkreter, überprüfbarer Signalweg, der das beim Menschen beobachtete Signal biologisch weniger überraschend macht. Beachten Sie jedoch die Grenzen des Modells. Es handelte sich um ältere, ansonsten gesunde Mäuse, die ausschließlich eine Anästhesie erhielten, ohne Operation und ohne Begleiterkrankungen. Das Arzneimittel wurde zwei Stunden vor der Exposition in die Bauchhöhle injiziert. Dieses Vorbehandlungsdesign unterscheidet sich von der klinischen Infusion nach der Narkoseeinleitung. Der Nachweis im Hippocampusgewebe von Mäusen belegt nicht, dass derselbe Signalweg das Ergebnis beim Menschen erklärt.

Die beiden Studien im direkten Vergleich

Ein zweites, größeres Studienprotokoll verdeutlicht, wohin sich das Forschungsfeld entwickelt. Die registrierte Studie zur Pankreaschirurgie NCT04529265 sah 314 Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren, eine Verblindung sowohl der Teilnehmenden als auch der Endpunktbeurteiler und zwei intraoperative Dosen von insgesamt 3 mg/kg vor. Primärer Endpunkt war Delirium während des Krankenhausaufenthalts; sekundäre Endpunkte waren die Kognition an Tag 7, Entzündungsmarker und eine längerfristige onkologische Nachbeobachtung. Der Registereintrag weist den Abschluss im Dezember 2024 aus, und inzwischen wurden 2026 Ergebnisse im Journal of Clinical Anesthesia veröffentlicht. Diese verblindete Replikationsstudie sollte berücksichtigt werden, bevor der Befund der offenen Studie als gesichert gilt.

Sicherheit im Operationssaal lässt sich nicht auf die Anwendung zu Hause übertragen

Alle oben beschriebenen kognitiven Ergebnisse stammen aus der überwachten intravenösen Anwendung während einer Operation. In diesem Umfeld stehen Anästhesisten, Überwachungsgeräte und Notfallmedikamente bereit, und mögliche Arzneimittelwechselwirkungen werden vorab geprüft. Diese Bedingungen lassen sich nicht auf die orale Anwendung zu Hause übertragen.

Zwei konkrete Risiken sind zu beachten. Methylenblau hemmt die Monoaminoxidase. Die Kombination mit serotonergen Antidepressiva kann deshalb ein Serotoninsyndrom auslösen. Die Fachinformation für die injizierbare Form enthält hierzu einen hervorgehobenen Warnhinweis in einem Kasten; Arzneimittel mit Wechselwirkungspotenzial werden unter Arzneimittelwechselwirkungen von Methylenblau näher beschrieben. Bei Patienten mit G6PD-Mangel besteht das Risiko einer Hämolyse. Die an sich harmlose Blaufärbung von Urin und Haut ist zugleich der Grund, weshalb künftige Studien größere Anstrengungen zur Verblindung unternehmen müssen als die offene Studie. Allgemeine Sicherheitsgrundsätze für Handhabung und Beschaffung sind unter Grundlagen zur Sicherheit von Methylenblau zusammengefasst.

Fazit

Eine offene Studie an älteren chirurgischen Patienten berichtet nach einer einmaligen intraoperativen IV-Dosis über deutlich weniger Delirien und weniger früh gemessene kognitive Einbußen. Nach drei Monaten zeigte sich kein kognitiver Unterschied; die Schwächen der Verblindung legen die Autoren selbst offen. Ein Anästhesiemodell mit älteren Mäusen liefert eine schlüssige mitochondriale Erklärung dafür, wie ein solcher Schutz entstehen könnte. Betrachten Sie diese Ergebnisse als zwei getrennte Aussagen: ein klinisches Signal, das noch einer verblindeten Replikation bedarf, und einen Mechanismus, dessen Bestätigung beim Menschen noch aussteht. Wer Gedächtnisergebnisse im Alter umfassender verfolgt, kann außerdem Methylenblau und Gedächtnis im Alter lesen.