Methylenblåt versus NAD+-tilgange: mekanismer, evidens og påstande om kombinationer

Methylenblåt og de kosttilskud, der sælges som NAD+-boostere, forklares begge med ordene mitokondrier og cellulær energi. Ingen af beskrivelserne fortæller dig, hvad produktet faktisk gør.

De to tilgange påvirker forskellige variabler. Den ene forsøger at ændre, hvor meget NAD+ dine celler indeholder. Den anden ændrer forholdet mellem dets to former. Det er ikke to veje til samme sted.

To størrelser, der altid bliver forvekslet

NAD+ er et coenzym. Det modtager et elektronpar i form af en hydridion og bliver til NADH. Når NADH afleverer elektronerne videre, bliver det til NAD+ igen. Celler bruger denne cyklus konstant: sådan når energien fra føden frem til det proteinmaskineri, der danner ATP.

Fordi NAD+ og NADH er to tilstande af samme molekyle, har en celle to særskilte størrelser, som er værd at følge. Den første er den samlede pulje: hvor meget NAD+ og NADH der findes tilsammen. Den anden er forholdet mellem dem, som beskriver, hvor fyldte elektronbærerne er i øjeblikket.

Et vandreservoir gør forskellen konkret. Vandmængden bag dæmningen er puljen. Fordelingen mellem vand, der holdes tilbage opstrøms, og vand, der ledes ud nedstrøms, er forholdet. Du kan øge det forhold uden at tilføje en liter ved at åbne en sluse. Det er ikke en metafor for, hvad methylenblåt gør. Det er tættere på en bogstavelig beskrivelse.

Tilførselstilgangen

Kosttilskud med NAD+-forstadier, herunder nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid og nikotinamid, er byggemateriale. Celler opbygger NAD+ gennem en genbrugsvej, der kaldes salvage-vejen, og forstadierne indgår i den. Målet er at gøre puljen større.

Hos dyr er dette veldokumenteret: vævets NAD+ falder med alderen og ved metabolisk sygdom i mange modeller, og tilførsel af forstadier har tendens til at øge det. Hos mennesker er billedet mere begrænset. Forsøg med mennesker viser, at disse forbindelser øger de målte NAD+-niveauer i blodet. Det, de ikke har vist, er en konsekvent forbedring af et klinisk endepunkt, altså noget, en person ville bemærke, eller som et forsøg er tilrettelagt til at måle.

"NAD+-niveauerne steg" måler noget inde i kroppen. Det er ikke et resultat, der fortæller noget om, hvordan en person havde det, bevægede sig eller restituerede.

Hvad methylenblåt gør i stedet

Methylenblåt er ikke et forstadie. Det er et redoxfarvestof, som er gammelt nok til at have været brugt i medicin i langt over et århundrede, og dets godkendte anvendelser er mere begrænsede end dem, der undersøges.

Inde i en celle reducerer flavinafhængige enzymer det til en farveløs form, leukomethylenblåt, som derefter oxideres igen. Elektroner, der ellers ville være gået gennem kompleks I, respirationskædens første station, kan i stedet overføres fra NADH via methylenblåt. NADH bliver til NAD+.

Forholdet stiger. Puljen vokser ikke.

Et rottestudie af hjertet ved diabetes målte dette direkte i isolerede hjertemitokondrier. Tilsætning af methylenblåt i koncentrationer fra 6 til 18 micromolar under fedtsyreoxidation medførte et dosisafhængigt fald i NADH og i forholdet mellem NADH og NAD+. Den absolutte mængde NAD+ reagerede langt mindre end NADH, hvilket er, hvad man ville forvente af en forbindelse, der omdanner den ene form til den anden frem for at producere mere af nogen af dem.

Det har betydning, hvor elektronerne ender. I isolerede hjernemitokondrier forbedrede methylenblåt ved 100 nanomolar til 1 micromolar energiproduktionen, når respirationskæden var hæmmet, og øgede samtidig produktionen af hydrogenperoxid, mens fjernelsen af det faldt, under alle de undersøgte betingelser. Forfatterne tilskriver hydrogenperoxidet en direkte reduktion af ilt ved reduceret methylenblåt. Elektroner, der forlader NADH ad denne vej, forsvinder ikke. De ender på ilt.

Et særskilt studie af akillessenevæv formulerer pointen klart. Methylenblåt genoprettede NAD+/NADH-balancen og øgede ATP-produktionen i beskadigede tenocytter og i en rottemodel for tendinopati, og artiklen angiver, at den samlede NAD-pulje ikke viste nogen signifikant ændring.

Hvad vævs- og dyreforsøgene viser

Fire forsøg gennem fire årtier følger samme idé og viser gentagne gange dens begrænsning.

Ved langvarig alkoholtilførsel hos rotter sænkede ethanol både det cytosoliske og det mitokondrielle NAD+/NADH-forhold i leveren. Tilsætning af methylenblåt til foderet forhindrede i vid udstrækning denne ændring. Det reducerede ikke den fedtlever, som ethanol forårsagede. At korrigere forholdet korrigerede ikke udfaldet. Det resultat fra 1985 er værd at huske, før man hævder, at en redoxændring er mekanismen bag en gavnlig effekt.

I leverceller og mus på en fedtrig kost øgede methylenblåt NAD+/NADH-forholdet, øgede SIRT1, mindskede acetyleringen af PGC-1alpha, aktiverede AMPK og reducerede fedtophobning i leveren. Her ændrede udfaldet sig sammen med forholdet. Samme artikel viser, at effekten ikke er monoton: tre milligram pr. kilogram pr. dag øgede indholdet af mitokondrielt DNA mere effektivt end ti, mens iltforbrug og AMPK-signalering steg med dosis.

I hjertet ved diabetes sænkede methylenblåt givet i drikkevandet i elleve uger forholdet mellem NADH og NAD+ i hjertemitokondrier og øgede aktiviteten af sirtuin 3. Lysinacetyleringen faldt på 83 steder fordelt på 34 proteiner, især inden for fedtsyretransport og -oxidation. Ejektionsfraktionen blev forbedret. Men den kompleks I-understøttede respiration blev ikke genoprettet. Og et knockoutforsøg adskilte to effekter, som let forveksles: ændringen i forholdet skete i vid udstrækning uden sirtuin 3, mens deacetyleringen afhang af det.

I senestudiet blev methylenblåt tilført, mens kompleks I var kemisk blokeret med rotenon. Det genoprettede stadig NAD+-balancen, og det kunne stadig ikke forhindre oxidativt stress, degeneration af matrix og tab af cellelevedygtighed. At genoprette forholdet var ikke tilstrækkeligt til, at vævet kunne komme sig.

Et ark til udskrivning med de fulde kildehenvisninger bruger de samme rækker.

Hvorfor sirtuiner bliver inddraget i argumentet

Sirtuiner fjerner acetylgrupper fra proteiner, og de forbruger NAD+ for at gøre det. Deres aktivitet reagerer på tilgængeligheden af NAD+, så enhver forbindelse, der ændrer tilgængeligheden, ændrer efterfølgende sirtuinaktiviteten.

Det er omdrejningspunktet for det meste markedsføring af "methylenblåt til NAD+". Det er også her, logikken skrider. En ændring af forholdet kan øge sirtuinaktiviteten. Det betyder ikke, at produktet tilfører NAD+, og det betyder ikke, at effekten svarer til at tage et forstadie. Redoxfortolkningen af disse målinger har sine egne faldgruber, som er værd at læse om, før du accepterer nogen af forklaringerne.

Hvad der er blevet testet hos mennesker

Methylenblåt har været brugt klinisk i årtier i akutte, overvågede situationer: methæmoglobinæmi, ifosfamidrelateret neurotoksicitet og svært lavt blodtryk under operation. Det er snævre anvendelser under fagligt tilsyn, ikke evidens for daglig oral brug som præstationsfremmende middel.

Søgningerne til denne artikel fandt ikke et studie med mennesker, der målte NAD+-metabolitter efter methylenblåt hos raske frivillige. Resultaterne ovenfor stammer fra isolerede mitokondrier, dyrkede celler, rottevæv og eksplantater af menneskeligt væv. Udtaget senevæv, der holdes levende i en skål, er et nyttigt skridt videre fra en cellelinje. Det er stadig ikke et menneske.

Litteraturen om forstadier omfatter faktisk mennesker, og resultaterne er beskedne. NAD+ i blodet stiger. Resultaterne for kliniske endepunkter er blandede, og effekterne er generelt små.

Påstanden om kombinationen rejser derfor et rimeligt spørgsmål med et utilfredsstillende svar: Ingen offentliggjorte studier, forsøg eller caseserier fundet til denne artikel har testet methylenblåt sammen med nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid eller en NAD+-infusion. Enhver, der beskriver kombinationen som dokumenteret eller synergistisk, ekstrapolerer fra to separate evidensgrundlag.

Ekstrapolation kan slå fejl i begge retninger. Den kan være for optimistisk, hvis puljen ikke længere var den begrænsende variabel, efter at forholdet blev genoprettet. Den kan også være for enkel, fordi methylenblåts dosis-respons-kurve vender. Forskerne, der undersøger stoffet, beskriver det som hormetisk: lavere koncentrationer fremmer reduktion, mens højere koncentrationer leder elektroner væk fra respirationskæden og kan virke prooxidativt. At tilføje mere substrat gør ikke den kurve sikrere.

Der er også bekymringer om interaktioner, som ikke har noget med NAD+ at gøre. Methylenblåt hæmmer monoaminoxidase A, og derfor medfører det en serotoninrelateret risiko sammen med visse antidepressiva; en gennemgang af rapporteret CNS-toksicitet fandt, at 13 ud af 14 tilfælde opfyldte Hunter-kriterierne for serotonintoksicitet. Det kan også forårsage methæmoglobinæmi ved høj eksponering. Hvis du tager receptpligtig medicin, bør spørgsmålet til din behandler om kombinationen handle om disse mekanismer, ikke om redoxbalance. Den samme omhu gælder almindelige kombinationer: andre kosttilskud, der tages sammen med methylenblåt, har deres eget, i vid udstrækning uprøvede, evidensgrundlag.

Hvorfor renhed afgør, hvilket forsøg du faktisk udfører

Et methylenblåtprodukt er en blanding, indtil et laboratorium har bevist andet. Den urenhed, der er relevant her, er Azure B, et demethyleret phenothiazin, som ikke er inert. Det er et redoxaktivt farvestof med den samme grundlæggende elektrokemi, så et produkt med en væsentlig mængde Azure B er ikke en renere eller mere uren udgave af samme intervention. Det er en anden blanding, der påvirker den samme reaktionsvej, i et forhold, som ingen har karakteriseret.

USP-kvalitet er køberens vej til et veldefineret stof. Et produkt, der ikke er af USP-kvalitet, er højst sandsynligt farvestof af tekstilkvalitet, og tekstilkvaliteter indeholder urenheder, der gør dem uegnede til indtagelse, herunder tungmetaller og rester af opløsningsmidler.

Forskellen findes ikke kun mellem kvalitetsgrader. Mange sælgere, der hævder at overholde USP, tester for tungmetaller og intet andet og præsenterer derefter dette ene testpanel som fuld overensstemmelse. Den fulde specifikation dækker identitet, renhed, organiske urenheder, rester af opløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobielle grænseværdier og bakterielle endotoksiner. Et delvist testpanel kan ikke sige noget om det, det udelader, og udeladelserne omfatter beslægtede stoffer og rester af opløsningsmidler.

Blupreme køber fra en farmaceutisk producent af methylenblåt og offentliggør et analysecertifikat, der dækker den fulde specifikation, så stoffet i flasken er det stof, forskningen beskriver. Hvis du vil efterprøve ræsonnementet selv, før du køber, forklarer sådan læser du forskning om methylenblåt, hvad hver studietype kan og ikke kan vise.

Forskellen, der holder ved nærmere eftersyn

Tilførsel af et NAD+-forstadie ændrer, hvor meget NAD+ der findes. Methylenblåt ændrer, hvad det eksisterende NAD+ gør. Det første er et spørgsmål om tilførsel, det andet et spørgsmål om flux, og de forsøg, der understøtter det ene, siger kun lidt om det andet.

Methylenblåt har en sammenhængende mekanisme bag sig, bekræftet i isolerede mitokondrier og i dyrevæv, med et klart og gentaget forbehold: At ændre forholdet er ikke det samme som at genoprette vævet. Det, der mangler, er forsøg med mennesker, som måler effekten på NAD+. Det, ingen af kategorierne har, er en direkte test af de to taget sammen.

Begge kategorier fortjener samme behandling. Spørg, hvilken variabel produktet hævder at ændre, og spørg derefter, hvilke målinger der findes for den variabel hos mennesker. Når svaret er et cellestudie, en rotte eller en plausibel reaktionsvej, er det netop det. Det er ikke en stack.