Methylenblåt mod søvnapnø og snorken: hvad en påstand skal kunne dokumentere

En påstand cirkulerer på søvnfora i omtrent denne form. Methylenblåt forbedrer cellernes udnyttelse af ilt, siger folk, og efter at have taget det i nogle få dage holdt de op med at snorke, vågnede ikke længere gispende efter vejret og begyndte at trække vejret natten igennem uden maske. Farmakologien bag påstanden er ikke opdigtet. Methylenblåt påvirker faktisk elektronoverførslen i mitokondrierne. Men argumentet springer et led over: søvnapnø er et mekanisk svigt i de øvre luftveje, og en ændring af, hvordan en celle håndterer ilt, ændrer ikke på, om svælget forbliver åbent.

Denne kløft adskiller tre ting, som omtales, som om de var én: tilstanden, de målinger, der definerer den, og den beskrevne oplevelse af en bedre nat.

Tilstanden er et problem med luftpassagen

Under søvn slapper de muskler af, som holder svælget åbent. Hos nogle mennesker bliver luftvejen så snæver, at luften, der bevæger sig igennem den, får blødt væv til at vibrere, og den vibration er snorken. Hos andre lukker luftvejen helt i ti sekunder eller længere, hvilket er en apnø, eller bliver så snæver, at luftstrømmen mindskes og iltniveauet falder, hvilket er en hypopnø. Hændelsen slutter, når den faldende ilt og stigende kuldioxid udløser en kort opvågningsreaktion, muskeltonus vender tilbage, luftvejen åbner sig, og personen falder til ro og sover videre.

De relevante variabler er anatomiske og adfærdsmæssige. Kæbens form, tungeroden, halsens omkreds, næsens åbenhed, kropsstilling, alkohol, beroligende midler og søvnens dybde påvirker alle, hvor ofte luftvejen lukker. Et lægemiddel, der får en celle til at håndtere ilt anderledes, hører ikke hjemme på den liste. Derfor kan forklaringen om mekanismen ikke overføres, uanset hvor korrekte dens enkelte dele er. Den beskriver et andet system.

Hvad en søvnundersøgelse tæller, og hvad den ikke tæller

Et polysomnogram registrerer luftstrøm ved næse og mund, vejrtrækningsarbejde via bælter omkring brystkasse og mave, iltmætning via en fingersensor, snorkelyd, kropsstilling og hjernens elektriske aktivitet samt signaler fra øjne og hagemuskler, så søvnstadier og opvågningsreaktioner kan opgøres. En søvnapnøtest i hjemmet begrænser typisk dette til luftstrøm, vejrtrækningsarbejde, oximetri og kropsstilling.

Disse signaler giver tal. Apnø-hypopnø-indekset er antallet af apnøer og hypopnøer pr. times søvn. Iltdesaturationsindekset tæller fald i iltmætning pr. time. Opvågningsindekset tæller søvnafbrydelser pr. time. Derudover rapporterer undersøgelsen samlet søvntid, søvneffektivitet, tid tilbragt vågen efter indsovning og tid i hvert søvnstadium.

Her er det, der er vigtigt, når man vurderer en behandlingspåstand. Hvert eneste af disse tal måler noget, der skete i løbet af en bestemt nat. Ingen af dem måler luftvejens tendens til at klappe sammen. Den tendens udledes af nattens forløb, og slutningen er kun så god, som natten er repræsentativ.

Antallet af hændelser er heller ikke stabilt. En person, der tilbringer mere af natten på siden, vil få registreret færre hændelser. Kropsstilling, søvnstadium, tilstoppet næse, nyligt alkoholindtag, vægtændring, typen af luftstrømssensor og reglerne for opgørelse påvirker alle resultatet, og den første nat i et laboratorium er ofte værre end den anden. Uanset hvad en behandlingspåstand ellers kræver, kræver den et design, der kan håndtere, at to på hinanden følgende nætter hos den samme ubehandlede person kan give forskellige resultater.

En bedre nat er ikke en målt ændring

De symptomer, folk reagerer på, er indtryk: snorken aftog, jeg holdt op med at gispe efter vejret, jeg sov bedre, jeg har mere energi. Det er reelle oplevelser, men de er også dårlige mål for blokering af luftvejen.

Epworth Sleepiness Scale beder en person vurdere, hvor sandsynligt det er, at vedkommende døser hen i otte hverdagssituationer. Pittsburgh Sleep Quality Index spørger til den foregående måned. Begge er personens egen beskrivelse af sig selv, hvilket gør dem lette at udfylde og lette at ændre, uden at det underliggende problem ændrer sig. Folk søger behandling, når de har det værst, så den første måling er allerede skæv i retning af den dårlige ende, og den næste har tendens til at se bedre ud alene af den grund. Enhver, der ved, at de har fået en behandling, forventer en forbedring.

Der er konkrete måder, hvorpå en nat kan blive bedre uden ændringer i luftvejen. En opvågningsreaktion, der fragmenterer søvnen, kan forekomme uden nævneværdig desaturation, og en nat med dyb søvn har færre af dem. En person, der tilfældigvis tilbringer natten på siden, får registreret færre hændelser. Intet af dette er bedrag; det er den almindelige forklaring på, at subjektive beskrivelser og systematisk opgjorte undersøgelser ikke stemmer overens.

Hvor methylenblåt faktisk virker

Methylenblåt er et redoxfarvestof. Det optager og afgiver elektroner, og det kan transportere dem fra dele af elektrontransportkæden til cytokrom c. I isolerede hjernemitokondrier øgede det ATP-produktionen og genoprettede membranpotentialet, når kompleks I eller kompleks III var hæmmet. I hepatocytter fra mus beskyttede det celler, hvis elektrontransport var blevet blokeret af to lægemidler, og i astrocytter, der var berøvet både glukose og ilt, forbedrede det cellerespirationen.

Læs detaljerne, og billedet ændrer sig. I de samme hjernemitokondrier øgede methylenblåt dannelsen af hydrogenperoxid og iltforbruget i hvile, mens den ADP-stimulerede respiration forblev uændret. Mere ilt forbrugt, mens et mitokondrie er i hvile, er ikke det samme som mere produceret energi. I isolerede levermitokondrier fra rotter sænkede stigende koncentrationer de respiratoriske kontrolratioer og fremkaldte opsvulmning, hvilket forfatterne beskrev som afkobling af oxidativ fosforylering. Methylenblåt gør ikke blot respirationen mere effektiv; det ændrer koblingen mellem iltforbrug og ATP-produktion i en retning, der afhænger af koncentrationen.

Den klassiske version af forklaringen, at methylenblåt hæmmer nitrogenoxidsignalering, er også mindre entydig, end den normalt fremstilles. I dyrkede glatte muskelceller fra lungearterier kunne hæmningen af ophobning af cyklisk GMP fremkaldt af nitrovasodilatorer og endotelafledt afslappende faktor genskabes ved at danne superoxid, og methylenblåt dannede selv superoxid. I dyrkede endotelceller uden tilgængelig glukose øgede koncentrationer over cirka 5 mikromolar det intracellulære oxidative stress. En gennemgang af dosis-respons-litteraturen beskriver mønstret som hormetisk: mellemstore doser øger cytokromoxidaseaktiviteten, og højere doser sænker den. Effektens retning vender, når dosis stiger.

To yderligere målinger understreger samme pointe. Hos hunde ændrede methylenblåt det arterielle laktat-pyruvat-forhold, en markør for vævets redoxtilstand, og lod i det væsentlige hjertets minutvolumen, puls og arterielle blodtryk være uændrede. Hos frivillige forsøgspersoner, der fik methylenblåt intravenøst, faldt den samlede blodgennemstrømning i hjernen frem for at stige, hvilket er svært at forene med idéen om, at lægemidlet tilfører hjernen mere ilt.

En målbar biokemisk ændring uden en tilsvarende funktionel ændring er det mønster, en påstand skal kunne overvinde, ikke evidens for, at den allerede er dokumenteret.

Tre argumenter, der ikke lukker kløften

Det første handler om næsen. En tilstoppet næse får folk til at trække vejret gennem munden, og mundånding forværrer snorken, så det er fristende at behandle næsesymptomer og forvente, at hele problemet bliver bedre. Næsens åbenhed er én medvirkende faktor ved søvnrelaterede vejrtrækningsforstyrrelser. Den er ikke selve sammenklapningen. Blokeringen ved søvnapnø sker bag den bløde gane og ved tungeroden, længere nede i luftvejen end næsen, og intet i den offentliggjorte forskning om methylenblåt viser, at det åbner disse strukturer.

Det andet er det mitokondrielle argument, som fremføres hyppigst. At celler udnytter ilt mere effektivt, er en udtalelse om vævets stofskifte. En apnø handler om luftstrøm. Under en obstruktiv hændelse falder iltniveauet i arterieblodet, fordi luften er holdt op med at bevæge sig, ikke fordi cellerne har undladt at bruge den. Bedre elektrontransport inde i et mitokondrie åbner ikke et lukket svælg igen, og hvis methylenblåt øger iltforbruget i hvile, mens den koblede respiration forbliver uændret, rejser det på en nat med lavt iltniveau et spørgsmål om behov, ikke forsyning.

Det tredje er anekdoten. En person, der prøver methylenblåt, kan ikke udføre et blindet forsøg på sig selv, og for dette lægemiddel er problemet usædvanligt udtalt: det er et stærkt farvestof. Urin bliver blå, og det kan sved og tårer også blive. Methylenblåt er desuden en potent reversibel hæmmer af monoaminoxidase A, som ændrer tarmens håndtering af aminer fra kosten, når det indtages gennem munden, og medfører dokumenterede interaktionsrisici med serotonerg medicin. En stimulerende effekt af den art kan let opleves som bedre søvn uden at være en ændring i luftvejen.

Intet af dette betyder, at en person tager fejl om sine egne nætter. Det betyder, at en beskrivelse af en bedre nat skal ledsages af en måling, før den bliver til en påstand om apnø.

Hvad påstanden skal kunne dokumentere

Sagt helt enkelt ser en troværdig påstand sådan ud.

1. En diagnose bekræftet ved en systematisk opgjort søvnundersøgelse, før behandlingen begyndte, med angivelse af sværhedsgraden, så der er noget at sammenligne med.
2. En samtidig kontrolgruppe med randomiseret tildeling. Fordi antallet af hændelser varierer af sig selv, kan en ukontrolleret før-og-efter-serie ikke adskille en behandlingseffekt fra denne variation. Et overkrydsningsdesign er attraktivt og har sine egne problemer: urinens farve er et tydeligt fingerpeg om, hvilken periode deltageren befinder sig i.
3. En åben redegørelse for blindingen. Et forsøg med et synligt farvet stof skal forklare, hvordan det håndterede, at deltagerne kan se, hvilken gruppe de tilhører, og et placebo med matchende farve er én måde at gøre det på.
4. Et objektivt primært endepunkt: ændring fra udgangspunktet i hændelser pr. time eller i desaturationsindekset. Spørgeskemascores hører til blandt de sekundære endepunkter, hvor de kan rapporteres redeligt uden at bære påstanden.
5. Tilstrækkeligt mange registrerede nætter til at håndtere variation fra nat til nat, hvilket normalt betyder mere end én nat under hver betingelse.
6. Efterlevelse af behandlingen, som måles frem for antages.
7. Sikkerhedsrapportering, der passer til populationen, som også omfatter personer, der tager serotonerg medicin.
8. En plan for endepunkter og analyse, som fastlægges, før data indsamles.

Artiklen indeholder et arbejdsark, som du kan udfylde for enhver konkret påstand: arbejdsark til sammenligning af resultater. Den selvstændige HTML-fil fungerer også offline, når den gemmes og åbnes i en browser.

Hvis et forsøg rapporterede et betydningsfuldt fald i hændelser pr. time hos personer med bekræftet sygdom, ville det være et opsigtsvækkende resultat, og det ville kræve en forklaring på, hvordan et stof, der påvirker elektronoverførsel, fik en virkning i svælget.

Relateret læsning i denne serie: evidensen om methylenblåt og søvn, som dækker søvnløshed og tidspunktet for indtagelse, samt den parallelle problemstilling om methylenblåt ved KOL og lavt iltniveau. To sider er vigtige, hvis du bruger dette i praksis: hvordan methylenblåt påvirker pulsoximetri og laboratorieprøver, fordi et farvestof i blodet ændrer, hvad nogle instrumenter viser, og listen over spørgsmål, du kan stille en kliniker om methylenblåt.

Hvad du kan gøre i stedet, og én ting, der er værd at kontrollere

Intet af ovenstående er en grund til at stoppe behandling med positivt luftvejstryk eller springe en diagnostisk søvnundersøgelse over. De er fortsat referencestandarden, og en nat med et apparat giver målinger, som et kosttilskud ikke kan.

Hvis du tager methylenblåt af en anden grund og sover dårligt, så få søvnen målt frem for at drage slutninger om den. Bed om tallene: hvor mange hændelser pr. time, desaturationsindekset, hvor meget tid der blev tilbragt med en iltmætning under halvfems procent, og opvågningsindekset. Det er disse værdier, en behandling skal ændre.

Den ene variabel, en køber faktisk kan verificere, er produktets indhold. Renhed er forskellen mellem et materiale, der overholder en farmakopéspecifikation, og et, der ikke gør, og den praktiske vej til den højeste tilgængelige renhed er overholdelse af monografien for methylenblåt i United States Pharmacopeia. Mange sælgere, der hævder at overholde den, tester kun for tungmetaller og stopper der. Blupreme samarbejder med en farmaceutisk producent, tester efter hele specifikationen, herunder identitet, renhed, organiske urenheder, rester af opløsningsmidler, elementære urenheder, gløderest, mikrobiologiske grænseværdier og bakterielle endotoksiner, og offentliggør det komplette analysecertifikat for partiet. Den dokumentation fortæller dig, hvad materialet indeholder. Den fortæller dig ikke, at materialet behandler søvnapnø.