Ymchwil glas methylen: treialon mewn pobl ac astudiaethau arbrofol

Mae chwilio am las methylen yn dod â miloedd o bapurau i'r golwg. Mae astudiaeth mewn dysgl, astudiaeth mewn llygod mawr, ac astudiaeth mewn chwech ar hugain o wirfoddolwyr yn ymddangos ar yr un rhestr, a'r un awdurdod i bob golwg gan bob un. Nid ydynt yn gyfnewidiol, ac fel arfer y gwahaniaeth rhyngddynt sy'n penderfynu'r ateb i'r cwestiwn a ddaeth â chi yma.

Mynegai yw'r dudalen hon, nid dyfarniad. Mae'n trefnu llyfrgell waith o 130 o bapurau ar las methylen yn ôl y pedwar peth sy'n newid yr hyn y gall papur ei ddweud wrthych: y lefel y cynhaliwyd yr arbrawf arni, y boblogaeth a astudiwyd, y llwybr gweinyddu a'r dos, a ffurf y cyfansoddyn a ddefnyddiwyd. Mae tabl tystiolaeth y gellir ei hidlo, wedi'i adeiladu o'r un llyfrgell, yn cyd-fynd â'r erthygl hon.

Beth sydd yn y llyfrgell hon mewn gwirionedd

Mae'r 130 o bapurau'n ymestyn o 1928 i 2026. Mae pedwar ar bymtheg yn dyddio o cyn y flwyddyn 2000. Cyfrannodd y 2010au 59, mae'r 2020au wedi ychwanegu 29 hyd yn hyn, ac ychwanegodd y 2000au 23.

Mae natur y casgliad yn bwysicach na'i faint. Mae hanner cant o'r papurau'n astudiaethau mewn anifeiliaid cyfan. Mae tri deg pedwar yn astudio meinwe, celloedd neu waed y tu allan i'r corff. Mae wyth yn gweithio ar fitocondria wedi'u hynysu, mae pump yn brofion moleciwlaidd neu fiocemegol, ac mae naw ar hugain yn adolygiadau, sylwebaeth neu hanes. Mae pedwar yn rhoi glas methylen i bobl. Mae pob un o'r pedwar hynny'n astudio glas methylen mewn gwirfoddolwyr iach neu oedolion iach.

Nid dadl yw'r ffigur hwn nad yw glas methylen erioed wedi'i brofi mewn cleifion; mae triniaeth gymeradwy ar gyfer methemoglobinemia ac enseffalopathi sy'n gysylltiedig ag ifosfamid yn seiliedig ar ddefnydd clinigol nad yw'r llyfrgell hon ond yn ei gwmpasu'n rhannol. Datganiad ydyw am yr hyn y bydd darllenydd yn ei ganfod yma, ac mae'n newid sut y dylid darllen gweddill y casgliad. Mae corff mawr o waith ar anifeiliaid a chelloedd yn dystiolaeth dda am fecanwaith. Nid yw'n dystiolaeth am yr hyn sy'n digwydd mewn person sy'n llyncu capsiwl.

Y pedair astudiaeth mewn pobl, gan gynnwys y rhai a aeth i'r cyfeiriad anghywir

Daw'r gwaith cryfaf mewn pobl yn y llyfrgell o un grŵp ymchwil sy'n gweithio ar ddelweddu'r ymennydd.

Cofrestrodd treial rhagolygol, ar hap, dwbl-ddall, a reolwyd â phlasebo, chwech ar hugain o gyfranogwyr rhwng 22 a 62 oed, a rhoddodd un dos isel o las methylen drwy'r geg neu blasebo iddynt. Cynyddodd yr ymateb MRI swyddogaethol yn y cortecs ynysig ar y ddwy ochr yn ystod tasg sylw parhaus, ac yn y cortecs rhagflaenol, parwydol ac ocsipital yn ystod tasg cof tymor byr. Cynyddodd yr ymatebion cywir wrth adalw o'r cof saith y cant, gyda thebygolrwydd adroddedig o .01. Yna dangosodd yr un grŵp, mewn ail astudiaeth ar hap, dwbl-ddall, a reolwyd â phlasebo, fod un dos isel drwy'r geg yn lleihau llif gwaed yr ymennydd mewn rhwydwaith sy'n gysylltiedig â thasg yn ystod tasg weledol-fodurol, gan gryfhau cysylltedd yn y cyflwr gorffwys mewn rhanbarthau sy'n cysylltu canfyddiad a chof. Yr adroddiadau cyhoeddedig yw PubMed 27351678 a PubMed 26961091.

Y drydedd astudiaeth yw'r un y byddai tudalen grynodeb yn ei hepgor yn dawel. Rhoddodd ymchwilwyr yn King's College London ddau ddos mewnwythiennol, 0.5 ac 1 mg fesul cilogram mewn pobl a 2 a 4 mg fesul cilogram mewn llygod mawr. Lleihâi glas methylen lif gwaed cyffredinol yr ymennydd yn y ddwy rywogaeth, lleihâi gyfradd metabolaeth ocsigen yn yr ymennydd mewn pobl, a lleihâi gyfradd metabolaeth glwcos yn yr ymennydd mewn llygod mawr. Roedd yr awduron wedi rhagweld y gwrthwyneb. Eu hesboniad cyhoeddedig yw y gallai'r dosau, er eu bod yn berthnasol yn glinigol, fod ar ochr ddisgynnol cromlin ymateb hormetig i ddos, ac nad oes llawer o le i wella mewn gwirfoddolwyr iach sydd â metabolaeth arferol yn yr ymennydd. Mae'r cofnod yn PubMed 36803299.

Mae'r bedwaredd astudiaeth yn dangos gwahaniaeth clir rhwng rhywogaethau. Mewn hepatocytau llygod mawr ac mewn llygod mawr cyfan, cynyddodd glas methylen ocsidiad ethanol wedi'i labelu i garbon deuocsid 75 y cant a 30 y cant yn y drefn honno. Mewn gwirfoddolwyr iach, a gafodd ddos wedi'i fodelu ar y drefn a ddefnyddir ar gyfer enseffalopathi ifosfamid, ni newidiodd unrhyw beth mesuradwy: ni effeithiwyd ar ffarmacocineteg ethanol, ac ni welwyd y newid yn y gymhareb lactad i byrwfad a fyddai'n arwydd o newid yng nghyflwr redox y celloedd. Mae'r arbrawf mewn llygod mawr a'r arbrawf mewn pobl yn anghytuno, a'r un mewn pobl sy'n dangos canlyniad nwl. Gweler PubMed 11022014.

Mae hanner yr astudiaethau yn y llyfrgell hon sy'n rhoi dosau i bobl yn adrodd canlyniadau nad ydynt yn cefnogi'r darlun poblogaidd. Mae y treialon cof a chanolbwyntio yn werth eu darllen yn llawn am y rheswm hwnnw, ac mae pam mae'n anodd cadw'r treialon hyn yn ddall yn broblem ar wahân ynddi'i hun.

Mae "dynol" yn cwmpasu dau beth gwahanol

Y tu hwnt i'r pedair astudiaeth sy'n rhoi dosau, mae deg papur yn gweithio ar ddeunydd dynol y tu allan i'r corff, ac mae crynodebau'n tueddu i'w cynnwys yn yr un categori.

Deorodd un grŵp feinwe fraster gardiofasgwlaidd a gymerwyd gan bump ar hugain o gleifion yn ystod llawdriniaeth ar y galon gyda glas methylen ar grynodiad o 0.1 micromolar am bedair awr ar hugain. Gostyngodd mynegiant yr ensymau monoamin ocsidas, ynghyd â marcwyr straen ocsideiddiol (PubMed 39167271). Mae hyn yn dystiolaeth dda bod meinwe ddynol yn ymateb i las methylen. Nid yw'n dystiolaeth am yr hyn y mae dos yn ei wneud mewn person byw, oherwydd ni chylchredwyd, ni fetabolwyd ac ni ysgarthwyd dim yn yr arbrawf hwnnw.

Mae'r un gwahaniaeth yn berthnasol i'r croen. Ymatebodd ffibroblastau croen dynol a gymerwyd gan roddwyr iach a chan gleifion â progeria yn well i las methylen nag i sawl gwrthocsidydd arall, o ran amlhau ac oedi heneiddio cellog, ac ni ddangosodd model croen dynol tri dimensiwn wedi'i ailadeiladu unrhyw lid hyd yn oed ar grynodiadau uchel (PubMed 28559565). Mae hynny'n dystiolaeth wirioneddol gref ar gyfer fformiwleiddiad i'w roi ar y croen, ac nid treial mewn pobl ydyw o hyd. Mae lle mae'r dystiolaeth am y croen yn dod i ben yn werth ei ddarllen ochr yn ochr ag ef.

Lle mae'r papurau yn y llyfrgell hon yn gwrth-ddweud ei gilydd

Mae dau arbrawf gofalus yn anghytuno ynghylch mecanwaith sydd wedi'i ailadrodd mewn llawer o ysgrifennu eilaidd.

Mae'r cyntaf yn adrodd y gall glas methylen barhau i rydwytho cytocrom c a gwella resbiradaeth mewn mitocondria sydd wedi'u trin ag atalyddion cymhlygyn III, ar sail profion ar fitocondria llygod mawr, llygod a moch cwta (PubMed 33669457). Mae'r ail yn adrodd nad yw glas methylen yn osgoi bloc antimycin ar gymhlygyn III mewn mitocondria ymennydd llygod (PubMed 30734287). Mae'r ddau wedi'u cyhoeddi, mae'r ddau'n drylwyr yn fethodolegol, ac nid yw'r llyfrgell hon yn datrys yr anghytundeb. Mae unrhyw ddisgrifiad sy'n cyflwyno'r mecanwaith osgoi fel mater sydd wedi'i setlo wedi dileu anghytundeb sy'n parhau. Y map targedau bioleg celloedd yw'r lle priodol ar gyfer y manylion mecanistig.

Y cyfansoddyn, a'r manylyn y mae'r papurau'n ei hepgor

Nid un peth yw glas methylen yn y llenyddiaeth hon. Mae papurau'n adrodd glas methylen, methylthioniniwm clorid, methylthioniniwm wedi'i rydwytho, ac analogau ffenothiasiniwm megis glas tolwidin, ac nid yw'r pedwar yn gyfnewidiol yn y corff. Y treialon clefyd Alzheimer yw'r enghraifft amlycaf o hyn, gan fod rhan o'r rhaglen honno wedi defnyddio ffurf wedi'i rhydwytho â nodweddion amsugno gwahanol yn hytrach na'r llifyn ocsidiedig.

Nid yw bron yr un o'r 130 o bapurau'n nodi gradd y deunydd a ddefnyddiwyd. Mae adrannau dulliau'n enwi cyflenwr ac yn gadael pethau ar hynny. Gall staen histolegol, adweithydd labordy, a chynhwysyn gweithredol o radd fferyllol oll gael eu labelu'n las methylen ar archeb brynu, ac maent yn wahanol yn union o ran yr amhureddau sy'n dod gyda nhw. Azure B, metelau trwm, a thoddyddion gweddilliol yw'r rhai arferol, ac ni all darllenydd sydd am gymharu papur â chynnyrch wneud y gymhariaeth honno heb dystysgrif dadansoddi. Dyna pam mae graddau'n bwysig i'r darllenydd, cyn unrhyw gwestiwn am flas neu ddos. Mae'r rhan fwyaf o werthwyr sy'n honni eu bod yn cydymffurfio â monograff USP yn profi am fetelau trwm yn unig ac yn trin hynny fel y fanyleb gyfan. Mae Blupreme yn profi'r fanyleb lawn, gan gwmpasu hunaniaeth, cynnwys y cynhwysyn, amhureddau organig, toddyddion gweddilliol, amhureddau elfennol, gweddillion ar ôl tanio, terfynau microbaidd, ac endotocsinau bacteriol, ac yn cyhoeddi'r canlyniadau.

Defnyddio'r tabl

Mae'r tabl tystiolaeth yn rhestru pob un o'r 130 o bapurau gyda'u blwyddyn, cyfnodolyn, math o astudiaeth, a'r deunydd a ddefnyddiwyd mewn gwirionedd. Mae'r math o astudiaeth yn cofnodi'r lefel y cynhaliwyd yr arbrawf arni, sef yr echelin sy'n newid gyflymaf wrth i chi sgrolio. Mae'r golofn deunydd yno er mwyn i chi allu gwirio'r dosbarthiad, oherwydd dim ond y brif lefel a roddir i bapurau sy'n cymysgu lefelau, megis un sy'n cynnal prawf in vitro cyn cadarnhad in vivo. Gallwch hidlo yn ôl math o astudiaeth, chwilio teitlau, cyfnodolion a rhywogaethau, a didoli yn ôl blwyddyn neu deitl. Mae CSV o'r un data yn yr un ffolder.

Ar ôl i chi ddewis papur, y sgil anoddach yw ei ddarllen: adnabod y model, y cymharydd, y pwynt terfyn, yr amseriad, a'r ansicrwydd y mae'r awduron yn ei gydnabod. Mae sut i ddarllen un papur ymchwil ar las methylen yn ymdrin â hynny, ac mae'r mynegai hwn yn fwriadol yn peidio â mynd mor bell â hynny.

I weld yr hyn y mae ymchwil mewn pobl yn ei gefnogi, gan edrych ar bob canlyniad yn ei dro, mae y trosolwg o'r dystiolaeth mewn pobl yn fan cychwyn gwell. Mae'r dudalen hon yn ateb cwestiwn culach: pa fathau o astudiaethau sy'n bodoli, a faint sydd o bob un.