Glas methylen ar gyfer iselder a gorbryder: treialon, cyfyngiadau, a risg rhyngweithio

Mae glas methylen wedi cael ei roi i gleifion seiciatrig ers y 1890au, ei brofi mewn treialon rheoledig ers y 1980au, a'i astudio mewn modelau anifeiliaid sy'n cynhyrchu cromliniau dos-ymateb anarferol o glir. Mae darllenydd sy'n chwilio am "glas methylen iselder" yn dod o hyd i bob un o'r tri math o dystiolaeth wedi'u cymysgu, heb y labeli sy'n eu gwahanu.

Mae'r gwahaniaeth yn bwysig. Dau dreial ac un arbrawf amlygiad mewn labordy yw'r holl dystiolaeth reoledig mewn pobl ar gyfer hwyliau, a daeth y ddau dreial cofrestredig i ben dros ddegawd yn ôl. Mae'r erthygl hon yn trafod beth ganfu pob un. Nid yw'n argymell glas methylen fel triniaeth ar gyfer anhwylder hwyliau.

Pam y daeth llifyn yn rhan o'r llenyddiaeth ar hwyliau

Glas methylen oedd y cyfansoddyn cwbl synthetig cyntaf i gael ei ddefnyddio fel meddyginiaeth. Mae monoamin ocsidas A, a dalfyrrir yn MAO-A, yn dadelfennu serotonin, ac mae meddyginiaethau sy'n ei rwystro yn gyffuriau gwrth-iselder sefydledig. Mesurodd Ramsay, Dunford, a Gillman yr effaith ar MAO-A dynol wedi'i buro a chofnodi cysonyn ataliad o tua 27 nanomolar, gydag ataliad cildroadwy. Roedd angen mwy na hanner can gwaith y crynodiad ar MAO-B. Mae'r un moleciwl hefyd yn atal synthas ocsid nitrig a cyclas gwanylad, a dyna pam mae adolygiad 2017 gan Delport a chydweithwyr yn trin y weithred wrth-iselder fel un aml-darged yn hytrach na chanlyniad un derbynnydd.

Mae hynny'n egluro pam mae'r llenyddiaeth ar anifeiliaid yn addawol ac yn rhyfedd. Mewn llygod mawr, mae glas methylen yn cynhyrchu ymddygiad tebyg i effaith gwrth-iselder yn y prawf nofio gorfodol o fewn band o ddosau yn unig: canfu Eroglu a Caglayan effeithiau rhwng 15 a 30 mg/kg a dim ar 60 mg/kg, gyda'r un U gwrthdro ar gyfer ymddygiad sy'n lleihau gorbryder. Gweithiodd microchwistrelliad i'r mater llwyd periacwedwctol dorsal ar 30 nanomol ac nid y tu allan i'r ystod honno. Hormesis yw hyn, ac ni ellir allosod cromlin o'r siâp hwnnw i fyny.

Treialon y 1980au a'r dos plasebo nad oedd o bosibl yn blasebo

Cynhaliodd Naylor a chydweithwyr dreial croesi dwbl-ddall dros ddwy flynedd mewn 31 o gleifion ag anhwylder deubegynol, gan gymharu 300 mg y dydd â 15 mg y dydd tra parhaodd y lithiwm. Cwblhaodd dau ar bymtheg y treial, ac roedd iselder yn sylweddol lai difrifol ar y dos uwch.

Mae'r cynllun yn cynnwys problem sy'n werth ei deall, oherwydd mae'n ailddigwydd. Dewiswyd pymtheg miligram y dydd fel braich y "plasebo" ar y dybiaeth ei fod yn anweithredol. Yna cofnododd yr awduron eu "hamheuon ynghylch dallu, ac ansicrwydd ynghylch a ellid ystyried 15 mg o las methylen y dydd yn blasebo ai peidio." Mae glas methylen yn lliwio wrin yn laswyrdd, felly roedd pob claf yn y treial croesi yn cymryd llifyn â gweithred weladwy yn ystod y ddau gyfnod. Os nad oedd y dos isel yn anweithredol, roedd y treial yn cymharu dau ddos gweithredol.

Profodd treial byrrach 15 mg y dydd yn erbyn plasebo gwirioneddol mewn salwch iselder difrifol dros dair wythnos, mewn 35 o gleifion, a chanfu welliant sylweddol fwy ar las methylen. Mae tair wythnos a thri deg pump o gleifion yn arwydd gwirioneddol, ac yn un bach.

Y treial croesi deubegynol: y dystiolaeth gryfaf mewn pobl

Y treial mwyaf addysgiadol yw astudiaeth 2017 gan Alda a chydweithwyr, a gofrestrwyd fel NCT00214877. Roedd tri deg saith o gyfranogwyr ag anhwylder deubegynol I neu II, pob un yn cymryd lamotrigin fel eu prif sefydlogydd hwyliau, a'r rhan fwyaf â symptomau gweddilliol ysgafn neu gymedrol. Treial croesi dwbl-ddall oedd y cynllun, gyda 15 mg y dydd am dri mis yn erbyn 195 mg y dydd am dri mis mewn trefn ar hap. Mae'r awduron yn nodi'n glir eu rheswm dros y cymharydd dos isel: "Dewisom y cynllun hwn oherwydd bod glas methylen yn newid lliw wrin, ac felly ni allem ddefnyddio plasebo traddodiadol."

Yn y dadansoddiad o'r 27 o gleifion a gwblhaodd:

• Gwellodd iselder yn fwy ar y dos uwch, gyda maint effaith o 0.71 ar Raddfa Sgorio Iselder Hamilton (95% CI 0.15 i 1.25, P = 0.034) a 0.80 ar Raddfa Sgorio Iselder Montgomery-Asberg (95% CI 0.27 i 1.30, P = 0.020).
• Gwellodd gorbryder yn fwy ar y dos uwch, gyda maint effaith o 0.79 ar Raddfa Sgorio Gorbryder Hamilton (95% CI 0.22 i 1.33, P = 0.028). Yr eitemau gorbryder seicolegol oedd yn cyfrif am yr effaith; dim ond yn y dadansoddiad bwriad-i-drin y cyrhaeddodd gorbryder somatig arwyddocâd.
• Arhosodd symptomau manig yn isel ac yn sefydlog, heb newid tuag at hypomania neu fania.
• Ni newidiodd gwybyddiaeth ar unrhyw un o'r chwe thasg, gan gynnwys dysgu geiriol, gweithrediad gweithredol, a chof atgofio.

Rhoddodd deg o'r 37 y gorau i'r treial, un oherwydd wrin glas, un oherwydd bod gorbryder wedi cynyddu, ac un ar ôl gwaethygiad clinigol. Roedd sgil-effeithiau yn dros dro ac yn ysgafn, yn bennaf llosgi yn y llwybr wrinol, dolur rhydd, cyfog, a chur pen. Roedd rhwng 20 a 27 o gyfranogwyr yn cymryd cyffur gwrth-iselder neu wrthseicotig drwy gydol y treial, ac ni adroddodd y treial unrhyw wenwyndra serotonergig.

Nid poblogaeth ag iselder difrifol oedd hon. Y sgoriau gwaelodlin oedd 12.7 ar raddfa Montgomery-Asberg, sy'n mynd hyd at 60, a 7.6 ar raddfa Hamilton 17 eitem: symptomau gweddilliol mewn cleifion wedi'u sefydlogi, nid anhwylder iselder mawr. Mae adolygiad systematig annibynnol yn 2021 o driniaeth gorbryder mewn anhwylder deubegynol mewn cyfnod o ryddhad yn cyfrif y treial fel un o ddim ond dwy astudiaeth ffarmacolegol â chanlyniad cadarnhaol ar gyfer gorbryder allan o ddeg treial ar hap a archwiliwyd, ac yn nodi y gallai cyfradd uchel o adael y treial a sgil-effeithiau amlwg fod wedi tanseilio'r dallu.

Yr un arbrawf rheoledig mewn pobl ar orbryder

Nid treial triniaeth oedd yr arbrawf rheoledig cyntaf mewn pobl ar las methylen a gorbryder, ond arbrawf ar gydgrynhoi cof. Recriwtiodd Telch a chydweithwyr oedolion ag ofn clawstroffobig amlwg, a chwblhaodd pob un ohonynt chwe threial amlygiad pum munud mewn siambr gaeedig. Yn syth wedyn, a dim ond wedyn, cawsant 260 mg o las methylen neu blasebo, mewn trefniant dwbl-ddall. Mesurodd ailbrofi fis yn ddiweddarach mewn siambr wahanol a oedd yr ofn wedi dychwelyd.

Rhannodd y canlyniad y grŵp. Cadwodd cyfranogwyr a orffennodd eu sesiwn amlygiad heb fawr o ofn y gwelliant hwnnw'n sylweddol well ar las methylen, tra gwnaeth y rhai a orffennodd yn dal yn ofnus yn waeth nag ar blasebo. Ymddengys fod y cyffur yn chwyddo pa bynnag ddysgu a ddigwyddodd, felly cynhyrchodd sesiwn a gydgrynhodd ofn fwy o ofn. Gwellodd cof cyd-destunol beth bynnag, sy'n cadarnhau bod y cyffur wedi cyrraedd yr ymennydd. Cynhyrchodd yr un dos yn yr un protocol ganlyniadau cyferbyniol yn dibynnu ar un newidyn, sef testun pam mae ansawdd sesiwn amlygiad yn pennu'r canlyniad hwn.

Y treial PTSD a dyfarniad annibynnol

Yr astudiaeth ddilynol fwy oedd treial ar hap Zoellner a chydweithwyr mewn PTSD cronig, a gofrestrwyd fel NCT01188694. Cafodd pedwar deg dau o gleifion bum sesiwn ddyddiol o amlygiad dychmygol ac yna 260 mg o las methylen, yr un amserlen ac yna blasebo, neu le ar restr aros a dderbyniodd amlygiad hirfaith safonol yn ddiweddarach.

Ar y prif ganlyniad, sef y Raddfa Symptomau PTSD a sgoriwyd gan werthuswr annibynnol, nid oedd glas methylen yn wahanol i blasebo. Mae'r canlyniadau a gyhoeddwyd yn y gofrestr yn dangos sgoriau ar ôl triniaeth o 17.10 ar las methylen yn erbyn 14.67 ar blasebo, y ddau wedi gwella o tua 32 ar y waelodlin. Roedd y gwahaniaeth o blaid plasebo.

Aeth dau ganfyddiad eilaidd i'r cyfeiriad arall. Barnwyd bod mwy o gleifion ar las methylen wedi ymateb i driniaeth, gyda nifer yr oedd angen ei drin o 7.5, a gwellodd ansawdd bywyd gyda maint effaith o 0.58. Roedd y budd yn dibynnu ar gapasiti cof gweithio yn hytrach nag ar newidiadau mewn credoau ynghylch trawma.

Yna grwpiodd adolygiad systematig yn 2023 o fodiwleiddio cof yn ffarmacolegol mewn seicotherapi sy'n canolbwyntio ar drawma las methylen gyda'r cyfryngau na ddangosodd unrhyw effaith sylweddol ar leihau symptomau PTSD. Dyna'r dehongliad annibynnol presennol: nid yw wedi'i wrthbrofi, nid yw wedi'i sefydlu, ac nid yw'r dystiolaeth yn ddigon cryf i'w ddefnyddio y tu allan i brotocol ymchwil.

Beth sy'n gwahanu'r poblogaethau

Darllenwch y golofn olaf yn erbyn yr ail, nid yn erbyn y crynodeb.

Ni phrofodd yr un o'r treialon hyn las methylen fel triniaeth ar ei phen ei hun ar gyfer anhwylder iselder mawr, ac nid yw ClinicalTrials.gov yn rhestru unrhyw astudiaeth ymyrraeth fwy diweddar mewn anhwylder iselder neu orbryder na'r ddwy uchod, a gofrestrwyd yn 2003 a 2009. Mae unrhyw un sy'n disgrifio glas methylen fel cyffur gwrth-iselder profedig yn disgrifio rhagdybiaeth â mecanwaith credadwy ac un treial bach cadarnhaol y tu ôl iddi. Nid oes unrhyw dreial wedi adrodd am newid i fania.

Y risg rhyngweithio yw'r rheswm dros fod yn ofalus

Mae glas methylen yn atal MAO-A. Dyna sy'n ei wneud yn ddiddorol ar gyfer hwyliau, a dyna hefyd sy'n ei wneud yn beryglus ochr yn ochr â meddyginiaethau serotonergig eraill, gan gynnwys y rhan fwyaf o gyffuriau gwrth-iselder. Mae ychwanegu atalydd MAO at atalydd aildderbyn yn cynyddu gweithgarwch serotonergig drwy ddau lwybr gwahanol, a gall y cyfuniad achosi gwenwyndra serotonin, sydd weithiau'n angheuol.

Mae rhybudd mewn blwch ar y cynnyrch mewnwythiennol ynghylch hyn. Rhybuddiodd yr FDA am y rhyngweithio yn 2011 ac yn ddiweddarach culhaodd ei bwyslais tuag at roi'r cyffur yn fewnwythiennol a chyffuriau gwrth-iselder penodol. Mae glas methylen hefyd yn gynhwysyn mewn rhai cynhyrchion lleddfu poen wrinol, a dyna sut y cododd o leiaf un achos yn dilyn ei gymryd drwy'r geg mewn claf a oedd yn cymryd sawl meddyginiaeth serotonergig. Mae'r canllaw rhyngweithio cyffuriau yn dadansoddi'r risg yn ôl dosbarth cyffur a llwybr rhoi.

Nid yw'r naill dreial hwyliau na'r llall yn gwrth-ddweud y pryder, ond nid yw'r naill na'r llall yn ei ddatrys. Cynhaliwyd y ddau mewn cleifion a oedd gan mwyaf yn cymryd meddyginiaeth seiciatrig ychwanegol ac ni adroddodd yr un ohonynt am wenwyndra serotonergig. Mae hynny'n galonogol o fewn treialon bach wedi'u monitro â meini prawf eithrio, yn hytrach na bod yn ffin ddiogelwch ar gyfer cyfuno ar eich liwt eich hun. Mae gwenwyndra serotonin yn ymddangos fel cynnwrf neu ddryswch, twymyn neu chwysu trwm, curiad calon cyflym, cryndod, anystwythder cyhyrau, a symudiadau plyciog anwirfoddol, ac nid yw'n gyflwr i'w asesu gartref.

Beth sydd gan radd y cynnyrch i'w wneud â hyn

Gall dwy botel â'r un label fod yn wahanol o ran beth arall sy'n bresennol. Cydymffurfiaeth â monograff USP yw'r hyn y gall prynwr ei wirio, ac mae cynnyrch nad yw'n cydymffurfio yn debygol o fod yn ddeunydd gradd tecstilau, a all gynnwys amhureddau organig megis Azure B ac Azure C, toddyddion gweddilliol, a metelau trwm ar lefelau y mae manyleb fferyllol yn eu cyfyngu.

Mae'r rhan fwyaf o werthwyr sy'n defnyddio'r ymadrodd "wedi'i brofi gan drydydd parti" yn profi am fetelau trwm a dim byd arall, ac yna'n cyflwyno'r un panel hwnnw fel pe bai'n bodloni'r fanyleb lawn. Mae Blupreme yn profi'r fanyleb USP gyflawn: hunaniaeth, purdeb, amhureddau organig, toddyddion gweddilliol, amhureddau elfennol, gweddillion ar danio, terfynau microbaidd, ac endotocsinau bacteriol, ac yn cyhoeddi'r dystysgrif dadansoddi ar gyfer pob swp. Mae darllen un yn gywir yn golygu gwirio rhif y swp, y labordy, y dulliau, a'r terfynau yn hytrach na chwilio am farc pasio.

Y casgliad gonest

Y treial deubegynol yw'r dystiolaeth gryfaf mewn pobl, ac mae'n dangos effaith ategol gymedrol ar symptomau gweddilliol mewn poblogaeth wedi'i sefydlogi â symptomau ysgafn. Mae'r treial iselder difrifol yn dair wythnos o hyd gyda thri deg pump o gleifion. Mae'r arbrawf clawstroffobia yn dangos effaith wirioneddol ar gydgrynhoi cof a all weithio i'r naill gyfeiriad neu'r llall. Ni ailadroddodd y treial PTSD y canlyniad ar ei brif fesur. Nid oes dim wedi'i brofi ers hynny.

Dyna sut mae mecanwaith addawol yn edrych cyn iddo ddod yn driniaeth, a dyna hefyd sut mae'n edrych pan fo cyfansoddyn yn cael ei werthu ar gryfder ei fecanwaith yn hytrach na'i ganlyniadau. Os ydych yn cymryd cyffur gwrth-iselder ar bresgripsiwn, atalydd MAO, opioid, neu unrhyw feddyginiaeth serotonergig arall, dylai'r rhestr honno fod ar ddechrau'r sgwrs, cyn unrhyw gwestiwn am ddos. Mae'r llyfrgell ymchwil lawn yn mynegeio'r treialon a'r astudiaethau arbrofol y tu ôl i'r honiadau hyn. Dechreuwch gyda'r trosolwg o sgil-effeithiau a gwrtharwyddion a'r adolygiad o'r hyn y mae ymchwil mewn pobl yn ei gefnogi, a darllenwch y dystiolaeth mewn anhwylder deubegynol yn benodol os mai dyna eich diagnosis. Peidiwch â rhoi'r gorau i feddyginiaeth ar bresgripsiwn er mwyn gwneud lle i un arbrofol.