Článek
Denní a dlouhodobé užívání methylenové modři: co bylo zkoumáno?
Výzkum nestanovuje žádný obecný režim každodenního užívání methylenové modři pro zdravé dospělé. Opakovaná expozice u lidí byla zkoumána, včetně malé šestiměsíční psychiatrické studie. Existují také delší studie příbuzné, ale chemicky odlišné formulace. Ani jedna z těchto kategorií nedokládá, že blíže neurčený maloobchodní roztok je bezpečný nebo přínosný při užívání po neomezenou dobu.
Užitečná otázka je přesnější než „Zkoumal to někdo dlouhodobě?“ Zní: jaká látka, podaná jakou cestou, komu, po jak dlouhou dobu a s jakými měřenými výsledky?
Posuzujte dobu expozice a následné sledování odděleně
Doba expozice popisuje období, během kterého byla léčba podávána. Následné sledování popisuje období, kdy výzkumníci účastníky později kontrolovali. Tříměsíční následné sledování po pěti dnech léčby neznamená tři měsíce podávání. Stejně tak studie končící ve věku 30 měsíců u myší nemusí nutně zahrnovat 30 měsíců léčby.
Titulní obrázek tento rozdíl schematicky znázorňuje. Jeho body slouží k vysvětlení a nepředstavují naměřená data ze studií. Níže uvedená tabulka uvádí skutečné délky z vybraných studií. „Nebylo uvedeno samostatné následné sledování“ znamená, že citovaná zpráva nedokládá další období pozorování bez léčby; neznamená to, že byly posouzeny všechny možné pozdější výsledky a že byly normální.
Přehled délky studií
| Studie a model | Formulace a cesta podání | Doba expozice | Pozorování nebo následné sledování | Hlavní zkoumaná otázka |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez a kolegové: zobrazování mozku u zdravých dospělých | Methylenová modř USP, chlorid methylthioninia; perorálně | Jedno podání | Výchozí a opakované MRI začínající 60 minut poté | Akutní změny průtoku krve mozkem a mozkových sítí, nikoli chronická bezpečnost |
| Ibarra-Estrada a kolegové: 91 pacientů se septickým šokem | Methylenová modř ve fyziologickém roztoku; intravenózní infuze | Tři denní infuze, každá v délce šesti hodin | Klinické výsledky hodnocené do dne 28 | Použití vazopresorů, výsledky hospitalizace, mortalita a nežádoucí účinky |
| Zoellner a kolegové: 42 účastníků s PTSD | Methylenová modř; perorálně, souběžně s psychoterapií | Podání po pěti denních sezeních imaginární expozice | Hodnocení až do tříměsíčního následného sledování | Příznaky a fungování po krátké kombinované intervenci |
| Gureev a kolegové: myši C57BL/6 | MB při dvou uváděných denních úrovních expozice; cesta podání není v metodách jasně specifikována | Čtyři týdny | Týdenní odběr vzorků stolice; testování v bludišti během posledních pěti dnů; nebylo uvedeno samostatné následné sledování zotavení | Složení mikrobiomu a výkon v bludišti |
| Jena a Chainy: samice potkanů Wistar | Methylenová modř v pitné vodě; perorálně | 30 dní | Konečný odběr krve, jater a ledvin | Vybraná měření oxidačního stresu a séra; pět zvířat v každé skupině |
| Alda a kolegové: 37 účastníků s bipolární poruchou | Tobolky s methylenovou modří; perorálně; vyšší versus nižší aktivní dávka | 26týdenní zkřížená studie: dvě 12týdenní léčebná období plus týdny titrace a přechodu | Pravidelné návštěvy během léčby; kognice hodnocena na začátku, ve týdnech 13 a 26 | Reziduální příznaky nálady, kognice a snášenlivost při stávající léčbě |
| Poudel a kolegové: stárnutí kostry u myší | MB v pitné vodě u starších samic myší C57BL/6J; MB v krmivu u samců a samic myší UM-HET3 | Šest nebo 12 měsíců u starších samic; 15 měsíců u myší UM-HET3, od věku sedmi do 22 měsíců | Měření kostí v určených koncových bodech; bez samostatného následného sledování bez léčby | Struktura kostí související s věkem, nikoli komplexní hodnocení bezpečnosti u lidí |
| Gauthier a kolegové: 891 pacientů s Alzheimerovou chorobou | Leuko-methylthioninium bis(hydromethansulfonát), LMTM; perorálně | 15měsíční randomizované léčebné období | Klinická hodnocení a hodnocení bezpečnosti během studie | Kognice, každodenní fungování a nežádoucí příhody; kontrolní skupina s nízkou dávkou LMTM |
| Auerbach a kolegové: potkani F344/N a myši B6C3F1 | Trihydrát methylenové modři v methylcelulóze; perorální gaváž | Dva roky, pět dní v týdnu | Sledování přežití a patologie tkání až do ukončení studie | Chronická toxicita a karcinogenita |
Tyto řádky nelze zaměňovat za doporučení dávkování. Perorální gaváž přivádí látku přímo do žaludku; pitná voda a krmivo umožňují odlišné vzorce příjmu. Intravenózní infuze obchází střevní absorpci. Délka expozice tyto rozdíly nemůže vyrovnat.
Co nám říká opakované užívání u lidí
Studie bipolární poruchy poskytuje o opakovaném perorálním užívání methylenové modři relevantnější informace než jednorázové skenování mozku. Studii však dokončilo pouze 27 z jejích 37 účastníků. Účastníci měli bipolární poruchu, již užívali lamotrigin a během léčby byli sledováni. Srovnání používalo nižší dávku methylenové modři namísto inertního placeba. Tento design nemůže stanovit bezpečnost nepřetržitého užívání u zdravých lidí ani spolehlivě vyloučit méně časté nežádoucí účinky.
U studie Alzheimerovy choroby je nutné další rozlišení. LMTM je stabilizovaná redukovaná formulace methylthioninia s odlišnými protiionty, nikoli běžný roztok chloridu methylenové modři. Její délka 15 měsíců by neměla být prezentována jako 15 měsíců testování spotřebitelského produktu s methylenovou modří. Předem specifikovaná primární analýza neprokázala přínos vyšších dávek oproti kontrole s nízkou dávkou. Byly hlášeny gastrointestinální a močové nežádoucí příhody a snížení hemoglobinu. Delší pozorování poskytlo informace o bezpečnosti; neprokázalo nepřítomnost rizika.
Co přidávají studie na zvířatech
Studie na zvířatech umožňují zkoumat tkáně a opakované expozice, které by bylo obtížné zkoumat u lidí. Zároveň ukazují, proč příznivý výsledek u jednoho ukazatele nestačí.
Ve 30denním experimentu na potkanech se zvýšila peroxidace lipidů v játrech, zatímco hodnota sledovaná v ledvinách se snížila. Několik měření antioxidantů se nezměnilo. Označit celou studii za „antioxidační ochranu“ by tento rozdíl mezi orgány zakrylo. Ve čtyřtýdenním experimentu na myších vedla vyšší expozice k větším změnám mikrobiomu. Studie nestanovila, zda tyto změny přetrvávaly po ukončení podávání.
Ani delší expozice automaticky nepřinesla zamýšlený přínos. Experimenty se stárnutím kostry nezabránily úbytku kostní hmoty souvisejícímu s věkem. Jejich význam pro tvrzení o dlouhověkosti závisí na sledovaném ukazateli: morfologie kostí, přežití a délka lidského života jsou odlišné otázky.
Chronická studie National Toxicology Program zjistila karcinogenní aktivitu s různou úrovní důkazů podle pohlaví a druhu. Související dvouletá studie také uváděla anémii v některých exponovaných skupinách. Tato zjištění neposkytují číselné riziko rakoviny pro režim maloobchodního produktu u lidí. Vylučují však možnost považovat dva roky podávání zvířatům za jednoznačně uklidňující důkaz. Článek vysvětlující důkazy o karcinogenitě se těmto zjištěním věnuje samostatně.
Závislost, abstinenční příznaky, tolerance a cyklování
Tyto pojmy popisují odlišné otázky.
- Závislost zahrnuje narušenou kontrolu nad užíváním a pokračování v užívání navzdory škodám. Výše uvedené studie nedokládají syndrom závislosti na methylenové modři. Zároveň nebyly navrženy tak, aby prokázaly nepřítomnost rizika vzniku závislosti u dlouhodobých uživatelů bez odborného dohledu.
- Abstinenční příznaky znamenají reprodukovatelný syndrom po snížení nebo vysazení látky. Nenašel jsem kontrolované důkazy vymezující charakteristický abstinenční syndrom po methylenové modři. Únava, úzkost nebo zhoršená koncentrace po vysazení jsou důvodem k dalšímu zkoumání, samy o sobě však nestačí k určení abstinenčního syndromu. Návrat původního problému, jiné látky a změny spánku mohou interpretaci komplikovat.
- Tolerance znamená sníženou odpověď na stejnou expozici v průběhu času. Slábnoucí subjektivní pocit „nakopnutí“ neurčuje jeho příčinu ani neukazuje, že je vhodná vyšší dávka. K ověření tohoto tvrzení by studie potřebovaly opakovaná standardizovaná měření výsledků a expozice.
- Cyklování znamená plánovaná období užívání a vysazení látky. Citované důkazy nepotvrzují režim, který by předcházel toleranci, závislosti nebo kumulativnímu poškození. Toxikologický protokol na zvířatech s podáváním pět dní v týdnu je experimentální režim, nikoli doporučení cyklování pro člověka.
Výsledky vyhledávání mohou také zaměňovat zkoumanou látku s látkou způsobující závislost. Například experiment s tolerancí na opioidy a abstinenčními příznaky použil methylenovou modř v buněčném modelu vystaveném opioidům. Nešlo o studii abstinenčních příznaků po methylenové modři.
Otázky, které zůstávají nezodpovězené
U zdravých dospělých, kteří užívají methylenovou modř opakovaně, citovaný výzkum nestanovuje dobu, po kterou přínos přetrvává, optimální okamžik ukončení, ověřený režim cyklování ani spolehlivou četnost opožděných nežádoucích účinků. Rovněž nestanovuje, zda normální krátkodobý laboratorní výsledek předpovídá bezpečnost o několik let později.
Kumulativní riziko a hromadění léčiva spolu souvisejí, ale nejsou totožné. Opakovaná expozice může být významná, i když se léčivo nehromadí neomezeně, a nový interagující lék může změnit riziko po období bez komplikací. Aktuální příbalová informace pro intravenózní PROVAYBLUE uvádí závažné serotonergní interakce, riziko hemolytické anémie a vyšší expozici při zhoršené funkci ledvin. Neschvaluje neomezené perorální užívání.
Pro individuální rozhodnutí jsou užitečné informace o přesné formulaci, cestě podání, množství, frekvenci, datu zahájení, dalších lécích a případných příznacích. Projděte si jak dlouho methylenová modř zůstává v těle společně s jejími nežádoucími účinky a kontraindikacemi. Předchozí dobrá snášenlivost je informací o minulé expozici, nikoli zárukou pro tu příští.