Article
Blau de metilè per a la vasoplegia i el xoc sèptic: què mostren els assajos clínics
Un pacient surt del quiròfan després d'una cirurgia cardíaca amb un cabal cardíac normal i una pressió arterial que no es manté. En un altre llit, un pacient amb una infecció greu necessita dosis cada vegada més altes de noradrenalina per mantenir la pressió per sobre de l'objectiu. Tots dos casos impliquen vasos que han perdut el to, i tots dos han portat els intensivistes a provar el blau de metilè. Aquest article revisa què van avaluar realment els assajos clínics i què van trobar.
Dues distincions estructuren tot el que segueix. En primer lloc, la vasoplegia després d'una cirurgia cardíaca i el xoc sèptic són malalties diferents, amb dissenys d'assaig diferents, de manera que cadascuna té una secció pròpia. En segon lloc, necessitar menys vasopressors no és el mateix que tenir una supervivència més alta. La majoria dels assajos van mesurar el primer aspecte; gairebé cap no era prou gran per aclarir el segon.
Per què el blau de metilè podria augmentar el to vascular
Les artèries s'estrenyen i s'eixamplen a mesura que el seu múscul llis es contrau i es relaxa, i aquest diàmetre determina bona part de la resistència vascular sistèmica. Un dels senyals de relaxació va de l'òxid nítric, a través de la guanilat-ciclasa soluble, fins al GMP cíclic, que afavoreix la relaxació. El blau de metilè interfereix en aquesta via, i per això pot contrarestar la vasodilatació profunda del xoc. La farmacologia va més enllà d'un únic bloqueig selectiu: en treballs experimentals sobre la síntesi d'òxid nítric i la relaxació vascular, el blau de metilè va actuar en més d'un punt de la cadena de senyalització. Aquests treballs expliquen un mecanisme plausible. No prediuen la resposta de la pressió en un pacient concret.
Tots els assajos que es descriuen a continuació van utilitzar blau de metilè intravenós en un hospital, afegit a les cures intensives estàndard. Res del que es presenta aquí avalua un producte oral pres a casa.
Vasoplegia després d'una cirurgia cardíaca
Aquí, vasoplegia significa una reducció greu del to vascular després d'una circulació extracorpòria: pressió baixa i resistència baixa malgrat un cabal cardíac preservat. L'evidència aleatoritzada per tractar la vasoplegia establerta es basa principalment en un únic assaig petit. Dos assajos més van avaluar el blau de metilè abans de la cirurgia o durant aquesta per prevenir la vasoplegia, cosa que planteja una pregunta clínica diferent.
En l'assaig aleatoritzat de Levin i col·laboradors sobre vasoplegia postoperatòria establerta, 56 pacients van ser assignats a una perfusió de 1.5 mg/kg durant una hora o a placebo. La vasoplegia es va resoldre ràpidament en el grup tractat, mentre que 8 dels 28 pacients amb placebo continuaven amb vasoplegia més enllà de les 48 hores, i les morts van ser 0 de 28 enfront de 6 de 28. El resultat de reversió del xoc és remarcable, però 56 pacients no permeten establir un efecte sobre la supervivència, i la diferència de mortalitat és massa fràgil per generalitzar-la.
Els assajos de prevenció apunten en direccions diverses. En l'estudi d'Ozal i col·laboradors en pacients d'alt risc sotmesos a bypass coronari, la perfusió preoperatòria va reduir la vasoplegia de 13 de 50 a 0 de 50. Maslow i col·laboradors van trobar un efecte intraoperatori de durada més curta durant la circulació extracorpòria, mentre que Cho i col·laboradors no van trobar pràcticament cap avantatge hemodinàmic ni en l'ús de vasopressors. La prevenció en pacients quirúrgics seleccionats i el tractament de rescat de la vasoplegia establerta s'han d'interpretar com a afirmacions separades, amb evidència separada.
Xoc sèptic
El xoc sèptic combina una infecció amb una insuficiència circulatòria que persisteix després de l'administració de líquids, de manera que la noradrenalina esdevé el pilar del tractament i els assajos es pregunten si el blau de metilè escurça l'exposició a catecolamines. El senyal és més consistent que en cirurgia, però continua sent heterogeni, i fa referència a la reducció de l'ús de vasopressors, no a la supervivència.
L'assaig modern més gran és l'estudi aleatoritzat de 2023 d'Ibarra-Estrada i col·laboradors sobre l'ús precoç de blau de metilè com a tractament complementari, en què els 91 adults analitzats van rebre una perfusió diària de sis hores fins a completar tres dosis o un placebo equivalent, a més de noradrenalina, hidrocortisona i vasopressina segons la indicació. La mediana del temps fins a la retirada dels vasopressors va ser de 69 hores enfront de 94 hores, mentre que la mortalitat i la durada de la ventilació van ser similars. Els assajos anteriors eren més petits: l'estudi pilot de Kirov i col·laboradors amb 20 pacients va mostrar grans reduccions de catecolamines amb un bolus de 2 mg/kg seguit de perfusions creixents, i Memis i col·laboradors van trobar una pressió arterial mitjana més alta després de la perfusió (85 enfront de 74 mmHg), sense un criteri de valoració de la reducció de vasopressors. En contrast, un assaig de Dong i col·laboradors amb 72 pacients i controlat amb placebo no va trobar cap avantatge rellevant en la noradrenalina ni en la pressió, i una comparació va trobar que la vasopressina era superior al blau de metilè com a segon vasopressor a les 12 i 24 hores. Els treballs de determinació de dosis de Juffermans i col·laboradors van mostrar que la pressió i la resistència augmentaven amb la dosi, amb preocupació per l'alteració de la perfusió esplàncnica a 7 mg/kg.
Taula d'assajos
IV significa intravenós. NE significa noradrenalina. MAP significa pressió arterial mitjana. SVR significa resistència vascular sistèmica. Cada fila correspon a una exposició en un estudi, no a una recomanació de tractament.
| Assaig i context | Pauta | Resultat sobre els vasopressors | Resultat hemodinàmic | Mortalitat | Esdeveniments adversos |
|---|---|---|---|---|---|
| Levin 2004: vasoplegia establerta després d'una cirurgia cardíaca, 28 enfront de 28 | 1.5 mg/kg IV durant 1 hora | Vasoplegia resolta en tots els pacients tractats en un termini de 6 hores; 8 de 28 controls afectats més enllà de les 48 hores | Recuperació ràpida de la MAP i la SVR en el grup tractat | 0 de 28 enfront de 6 de 28; massa petit per establir un efecte sobre la supervivència | No es va informar de cap senyal de toxicitat important amb aquesta pauta |
| Ozal 2005: prevenció en 100 pacients d'alt risc sotmesos a bypass, 50 enfront de 50 | Solució a l'1 per cent en perfusió iniciada 1 hora abans de la cirurgia | Vasoplegia en 0 de 50 enfront de 13 de 50; prevenció, no rescat | Pressions intraoperatòries més altes en el grup tractat | No era un assaig de mortalitat | No es va informar de cap senyal de toxicitat important |
| Cho: blau de metilè profilàctic en cirurgia cardíaca | Perfusió perioperatòria | Cap diferència significativa en vasopressors | MAP i SVR sense diferències significatives | No era un assaig de mortalitat | No es va informar d'una taxa específica d'esdeveniments adversos |
| Kirov 2001: estudi pilot de xoc sèptic, 10 enfront de 10 | Bolus de 2 mg/kg seguit d'una perfusió esglaonada fins a un total de 5.75 mg/kg | NE reduïda fins a un 87 per cent; adrenalina reduïda un 81 per cent; dopamina reduïda un 40 per cent | MAP significativament més alta a les 6 i 24 hores | Morts als 28 dies: 5 de 10 enfront de 7 de 10; no era un assaig de mortalitat | Orina blava i canvi de color de la pell; cap senyal de toxicitat orgànica important |
| Memis 2002: sèpsia greu, 15 enfront de 15 | 0.5 mg/kg per hora durant 6 hores | Cap criteri de valoració quantitatiu de reducció de vasopressors | MAP després de la perfusió de 85 enfront de 74 mmHg | Sense potència estadística per avaluar la mortalitat | No es va informar de cap senyal de toxicitat important |
| Ibarra-Estrada 2023: xoc sèptic, 91 pacients analitzats | Perfusió diària de sis hores fins a completar tres dosis | Mediana del temps fins a la retirada dels vasopressors de 69 enfront de 94 hores | Pressions ajustades a l'objectiu en tots dos grups | Mortalitat similar entre grups | Orina blava o verda freqüent; el dèficit de G6PD i l'ús recent d'ISRS eren criteris d'exclusió |
| Dong 2025: xoc sèptic amb ventilació mecànica, 36 enfront de 36 | 2 mg/kg durant 15 minuts més 1 mg/kg durant 12 hores | Diferència de NE propera a zero; cap diferència en el temps fins a la retirada dels vasopressors | Diferència de MAP de menys 1.2 mmHg, no significativa; millora del flux microvascular | Morts als 28 dies: 9 de 36 enfront de 15 de 36, no significatiu | Orina blava o verda en tots els pacients tractats; cap senyal de toxicitat hepàtica o renal ni d'alteració de l'oxigenació |
Tot això demostra que hi ha menys morts?
Les anàlisis combinades han semblat més favorables que els assajos individuals, però les estimacions favorables es debiliten quan s'examinen amb detall. Una síntesi de 2024 de sis assajos de xoc sèptic va trobar un risc relatiu de mortalitat a curt termini de 0.66, però l'efecte va perdre la significació quan es van excloure els assajos amb un risc alt de biaix. La síntesi més actual que inclou només assajos clínics aleatoritzats, amb nou assajos i 535 pacients, va trobar una raó de possibilitats de mortalitat entre els 28 i 30 dies de 0.73, amb un interval de confiança de 0.40 a 1.36, que no és significativa, i la seva anàlisi seqüencial d'assajos va estimar que caldrien 1,773 pacients, enfront dels pocs centenars disponibles. El resum honest és que no s'ha demostrat un benefici en la supervivència, no pas que s'hagi demostrat que no existeix.
Notes de seguretat a partir de l'evidència hospitalària
Els efectes freqüents en els assajos van ser l'orina blava o verda i el canvi de color de la pell, amb un augment modest de la metahemoglobina. Els riscos greus provenen de la informació del producte intravenós autoritzat, més que no pas dels recomptes d'esdeveniments dels assajos: síndrome serotoninèrgica quan es combina amb medicaments serotoninèrgics o opioides, una contraindicació en cas de dèficit de G6PD pel risc d'hemòlisi, lectures falsament baixes del pulsioxímetre durant la perfusió i poc després, i hipertensió com a reacció adversa notificada. Diversos assajos moderns van excloure pacients amb dèficit de G6PD o amb exposició recent a fàrmacs serotoninèrgics, de manera que les seves taules de seguretat sense problemes destacables no mesuren el risc en aquests grups. Aquesta evidència també s'ha de considerar al costat de la visió general dels usos clínics i de l'avaluació de seguretat; els lectors que no estiguin familiaritzats amb el disseny dels assajos poden començar per la guia per llegir la recerca sobre el blau de metilè.
La vasoplegia i el xoc sèptic podrien merèixer revisions aprofundides separades si l'evidència augmenta, però la literatura actual es pot abordar en una única revisió de cures intensives: un efecte vasoconstrictor real i de reducció de l'ús de vasopressors, més clar en la vasoplegia establerta i el xoc sèptic precoç, sense cap guany de supervivència demostrat i amb límits de seguretat que exclouen diversos grups de pacients. Qualsevol persona que afronti aquestes afeccions ja es troba en cures intensives, i el blau de metilè en aquest context és una decisió de l'UCI presa per l'equip assistencial, no un tractament domiciliari deduït de les perfusions hospitalàries.