El blau de metilè en la recerca sobre ferides: apòsits, llum i resultats de cicatrització

Una bena tenyida de blau i un flascó comptagotes amb líquid blau semblen la mateixa intervenció. En la recerca sobre ferides, no ho són. L'una és un apòsit fabricat amb una càrrega fixa de colorant, assajat com a dispositiu acabat. L'altre és una solució aplicada manualment, en què la concentració, el volum i el temps de contacte varien en cada aplicació. Els estudis sobre l'una i l'altre responen a preguntes diferents, i les variables que mesuren també difereixen.

Aquesta revisió els tracta per separat. Hi recull què van aplicar els investigadors, sobre què ho van aplicar i què van mesurar: superfície de la ferida, velocitat de tancament, recomptes bacterians o una mesura indirecta de laboratori, com ara el tancament d'una esgarrapada en una placa de cultiu.

Els tres contextos, explicats clarament

La recerca sobre ferides amb blau de metilè es divideix en tres contextos. Cadascun parteix d'una concepció pròpia del paper del colorant.

En primer lloc, els apòsits d'escuma amb colorants. Productes com l'escuma d'alcohol polivinílic impregnada amb blau de metilè i violeta de genciana (comercialitzada com a escuma antibacteriana Hydrofera Blue) contenen els colorants fixats a la matriu de l'apòsit. El mecanisme declarat és una activitat antibacteriana associada a l'apòsit, destinada a ajudar a gestionar la càrrega bacteriana de l'entorn de la ferida mentre l'escuma gestiona l'exsudat. Les decisions de tractament amb un producte d'aquest tipus corresponen al professional clínic que tria un apòsit per a una ferida concreta; les instruccions d'ús de l'apòsit defineixen el temps de permanència i la freqüència de canvi, no pas una recepta general per al colorant blau.

En segon lloc, la teràpia fotodinàmica amb blau de metilè. En aquest cas s'aplica una solució de blau de metilè com a fotosensibilitzador i després s'il·lumina, habitualment amb llum vermella propera al pic d'absorció del colorant. La llum i l'oxigen participen en la generació d'espècies reactives que danyen els microbis. Aquesta química és diferent de la justificació antioxidant que es fa servir en el màrqueting de productes per a la cura de la pell, una distinció que també fa la nostra guia sobre el blau de metilè en la cura de la pell. La intervenció és la combinació de colorant, dosi de llum i oxigen, i modificar qualsevol d'aquests tres elements modifica la intervenció.

En tercer lloc, el blau de metilè sense llum en cèl·lules i animals. Aquests experiments investiguen si el colorant mateix altera el comportament dels fibroblasts, les proteïnes de la matriu o el tancament de ferides experimentals. Són estudis de mecanismes, no assaigs d'apòsits.

Mapa d'estudis i models: què es va provar, sobre què i què va canviar

Feu servir aquesta taula com a mapa de l'article. Llegiu cada fila d'esquerra a dreta: el material, el model i les variables sobre les quals aquella fila permet extreure conclusions. Cap fila no es pot atribuir les variables mesurades d'una altra.

Apòsits: un dispositiu acabat, no una recepta de colorant

Els apòsits d'escuma estudiats en la cura de ferides són dispositius fabricats. La gamma Hydrofera Blue descrita a la pàgina de producte del fabricant combina els dos colorants en escuma estèril: la versió CLASSIC d'alcohol polivinílic conté com a màxim 0.00025 g de cada colorant per gram d'escuma, i la versió READY de poliuretà, com a màxim 0.00035 g per gram. Com que els colorants s'incorporen durant la fabricació, cada apòsit conté una quantitat coneguda, i els informes clínics descriuen el producte pel nom, el temps de permanència i la pauta de canvi.

Són dispositius mèdics autoritzats, no medicaments aprovats. L'apòsit original disposa de l'autorització de la FDA K013462 de 2002, la versió de poliuretà Hydrofera Blue disposa de l'autorització K130670 de 2014, i la versió READY amb vora disposa de l'autorització K190268 de 2019. L'autorització per la via 510(k) estableix una equivalència substancial amb un dispositiu anterior; no és una aprovació d'eficàcia. Les afirmacions antimicrobianes de la documentació del dispositiu es basen en gran part en l'activitat dins de l'apòsit i en proves de laboratori, cosa que no s'ha de convertir en una afirmació que l'apòsit esterilitza el teixit infectat amb una determinada reducció logarítmica.

L'experiència clínica publicada consisteix sobretot en petites sèries no controlades. En un estudi prospectiu de 29 ferides cròniques de Woo i Heil, amb Hydrofera Blue Classic canviat tres vegades per setmana durant quatre setmanes, la superfície mitjana de la ferida va baixar de 21.4 a 12.3 cm² (una reducció del 42.5%) i les puntuacions PUSH van baixar de 13.3 a 10.7. Una sèrie de casos de 15 ferides de les extremitats inferiors de Coutts, Ryan i Sibbald va observar una disminució de la mida de la ferida a les quatre setmanes en 8 de les 14 ferides avaluables, amb una millora del dolor en alguns pacients, especialment en els que tenien úlceres del peu diabètic. Una cohort retrospectiva de 53 ferides descrita per Lullove va combinar l'escuma amb una matriu de col·lagen oví, de manera que la reducció mitjana de la superfície del 91.3% a les dotze setmanes no es pot atribuir només a l'escuma. Una anàlisi retrospectiva d'un programa de gran abast feta per Hurd va informar d'una cicatrització més ràpida quan els apòsits es feien servir dins d'un conjunt estandarditzat de mesures assistencials, fet que, un cop més, posa a prova el conjunt de mesures i no el colorant.

Tots aquests estudis comparteixen una limitació: la càrrega bacteriana es reflecteix en puntuacions clíniques d'infecció o en mostres amb hisop semiquantitatives, no en cultius quantitatius seriats de teixit. El resum rigorós és que els estudis d'escumes amb dos colorants descriuen una reducció de la superfície, millors puntuacions del llit de la ferida i, de vegades, menys dolor, sense establir una relació dosi-resposta específica del blau de metilè ni una taxa mesurada d'eliminació bacteriana en el teixit. I res dels estudis d'apòsits no valida que amarar una gasa amb una solució d'un flascó comptagotes sigui equivalent. La concentració, la distribució, la velocitat d'alliberament, l'esterilitat i el temps de permanència són diferents.

Llum i colorant: estudis fotodinàmics sobre ferides

La recerca fotodinàmica sobre ferides afegeix la il·luminació al protocol. Les concentracions dels estudis en humans se situen generalment entre el 0.01% i l'1% de blau de metilè, amb llum vermella d'aproximadament 635 a 660 nm i fluències que van d'uns quants joules per centímetre quadrat a més de cent. Els grups de control varien: alguns estudis comparen la intervenció amb l'atenció estàndard, mentre que d'altres informen dels recomptes bacterians abans i després en les mateixes ferides.

Els indicis més consistents en humans fan referència a l'estat i la superfície de la ferida, més que no pas als recomptes bacterians. En un estudi controlat de 12 úlceres diabètiques de Carrinho i col·laboradors, el blau de metilè al 0.01% amb llum de 660 nm a 6 J/cm², tres vegades per setmana durant deu sessions, va produir una reducció de la superfície significativament superior a la del tractament de control. Una sèrie de casos de cinc ferides infectades de Shen i col·laboradors va informar d'una cicatrització completa després d'una mitjana de quatre sessions amb colorant a l'1% i llum de 635 nm, sense variables bacterianes quantitatives. L'assaig aleatoritzat més gran fins ara, un assaig de doble cec amb 94 participants amb úlceres del peu diabètic de Chagas i col·laboradors, va observar una millora de les puntuacions de ferida Bates-Jensen des de la tercera sessió fins al seguiment als trenta dies amb colorant a l'1% i làser de 660 nm, sense esdeveniments adversos relacionats amb el tractament, però, un cop més, sense una variable quantitativa de càrrega bacteriana.

Dos advertiments permeten interpretar aquesta literatura amb rigor. En primer lloc, el resultat tan destacat sobre amputacions que de vegades se cita de Tardivo i col·laboradors es va obtenir amb blau de metilè combinat amb blau de toluidina, de manera que no es pot atribuir només al blau de metilè. En segon lloc, la cicatrització després d'una sessió de llum no es pot atribuir automàticament a la fotoquímica antimicrobiana, perquè la llum vermella mateixa pot modificar la reparació. En un experiment amb ferides en rates de Sperandio i col·laboradors amb grups de només colorant, només llum, combinació i control, la condició de només làser va influir per si sola en la cicatrització. Per atribuir el resultat a l'eliminació de bacteris calen dades microbiològiques i els controls adequats. Els estudis en animals són més clars en aquest punt: en un model de ferida infectada en ratolins de Pérez i col·laboradors, la teràpia fotodinàmica va produir el millor resultat visible de cicatrització, mentre que la mupirocina va produir la reducció bacteriana més gran, cosa que separa clarament les dues variables. La nostra visió general de l'evidència sobre el blau de metilè i la llum vermella situa aquests protocols de ferides al costat dels contextos d'ús de la llum no relacionats amb ferides, perquè compartir una mateixa fotoquímica no es confongui amb compartir una mateixa indicació.

Cèl·lules i models de pell: on comencen els indicis de cicatrització

L'origen de laboratori de l'afirmació sobre la cicatrització de ferides és un estudi de 2017 de Xiong i col·laboradors sobre fibroblasts dèrmics humans i pell reconstruïda. Els fibroblasts de dos donants, pretractats amb 100 nM de blau de metilè, van repoblar l'espai d'una esgarrapada significativament més de pressa que les cèl·lules no tractades a les 24 hores. En pell reconstruïda de gruix complet, una exposició més llarga va augmentar la hidratació mesurada i el gruix dèrmic, amb un augment de l'expressió d'elastina i COL2A1 entre els canvis de la matriu.

Són variables reals rellevants per a les ferides, però corresponen als seus models. Un assaig d'esgarrapada mesura la migració cel·lular col·lectiva a través d'un espai buit en una placa de cultiu. No conté resposta immunitària, colonització bacteriana, exsudat ni apòsit. La pell reconstruïda hi afegeix l'arquitectura del teixit, però continua sense tenir circulació ni tota la cascada de cicatrització. Cap dels dos models no prova un apòsit d'escuma ni un protocol fotodinàmic, i cap no proporciona una concentració per a l'aplicació domèstica.

També s'han provat formulacions de blau de metilè en ferides de rosegadors. Un gel niosomal al 0.005% estudiat per Farmoudeh i col·laboradors va accelerar el tancament inicial de ferides per excisió en rates respecte del colorant lliure i del vehicle, amb una histologia i unes mesures d'estrès oxidatiu més favorables. Una nanoemulsió de 0.1 mg/mL estudiada per Gao i col·laboradors en ratolins diabètics va accelerar el tancament amb un augment dels marcadors d'angiogènesi i una reducció dels senyals oxidatius i apoptòtics. La formulació importa en tots dos casos; cap dels resultats no es pot traslladar automàticament a una simple solució aquosa del colorant.

I el sentit de l'efecte no és universal. En un experiment d'anastomosi en rates de Dinc i col·laboradors, el blau de metilè a l'1% introduït a l'interior de l'abdomen va reduir la pressió de ruptura de l'anastomosi i la hidroxiprolina el tercer dia, cosa que mostrava una resistència inferior durant la cicatrització inicial amb aquella dosi i via d'administració. La concentració, el teixit, la formulació i la via determinen el resultat.

Què cal preguntar davant de qualsevol afirmació sobre ferides

Qualsevol afirmació sobre el blau de metilè i les ferides hauria de superar quatre preguntes. Primera: què es va aplicar exactament, un apòsit fabricat amb un nom concret, un protocol definit de fotosensibilitzador i llum o una solució no especificada? Segona: sobre què, cèl·lules, una ferida en un animal o ferides humanes d'un tipus especificat? Tercera: respecte de quin comparador i durant quant de temps? Quarta: amb quina variable mesurada, canvi de superfície, tancament, recomptes bacterians o una mesura indirecta de laboratori?

Les afirmacions que desdibuixen la primera pregunta són l'error més habitual. Un resultat obtingut amb una escuma carregada de colorant no valida pintar una ferida de blau, i un indici d'activitat antimicrobiana després d'una sessió fotodinàmica no valida aplicar-hi una solució amb tocs sense llum. La futura guia per interpretar les afirmacions sobre el blau de metilè i les ferides donarà a aquesta llista de comprovació un lloc permanent amb exemples detallats; fins aleshores, la taula anterior serveix de mapa.

Les ferides profundes, que s'estenen, que fan mala olor, que van acompanyades de febre o que no milloren necessiten una valoració clínica, no pas un colorant. La recerca revisada aquí mereix seguiment precisament perquè especifica els materials, els models i les mesures. Manteniu aquests tres elements vinculats a cada afirmació i podreu interpretar aquest camp amb claredat.