Članak
Svakodnevna i dugotrajna upotreba metilenskog plavog: šta je proučavano?
Istraživanja ne utvrđuju opći režim svakodnevne upotrebe metilenskog plavog za zdrave odrasle osobe. Ponavljana izloženost kod ljudi jeste proučavana, uključujući malo psihijatrijsko ispitivanje u trajanju od šest mjeseci. Postoje i duža ispitivanja srodne, ali hemijski različite formulacije. Nijedna od ovih kategorija ne utvrđuje da je neodređena maloprodajna otopina sigurna ili korisna za neograničenu upotrebu.
Korisno pitanje je preciznije od „Da li je iko to dugoročno proučavao?” Ono glasi: koja supstanca, kojim putem primjene, kome, koliko dugo i uz mjerenje kojih ishoda?
Odvojeno posmatrajte izloženost i praćenje
Period izloženosti opisuje vrijeme tokom kojeg je primjenjivan tretman. Praćenje opisuje kada su istraživači naknadno provjeravali učesnike. Tromjesečno praćenje nakon pet dana tretmana ne znači tri mjeseca doziranja. Isto tako, studija koja završava kada miševi dostignu 30 mjeseci starosti ne mora nužno uključivati 30 mjeseci tretmana.
Naslovna ilustracija shematski prikazuje ovu razliku. Njene tačke služe za objašnjenje i nisu izmjereni podaci iz studije. Grafikon u nastavku prikazuje stvarna trajanja iz odabranih studija. „Nije prijavljeno zasebno praćenje” znači da citirani izvještaj ne utvrđuje dodatni period posmatranja bez tretmana; to ne znači da je svaki mogući kasniji ishod procijenjen i bio normalan.
Grafikon trajanja studija
| Studija i model | Formulacija i put primjene | Period izloženosti | Posmatranje ili praćenje | Glavno mjereno pitanje |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez i saradnici: snimanje mozga zdravih odraslih osoba | USP metilensko plavo, metiltioninij-hlorid; oralno | Jedna primjena | Početno i ponovljeno MRI snimanje počevši 60 minuta nakon toga | Akutne promjene protoka krvi u mozgu i neuronskih mreža, a ne hronična sigurnost |
| Ibarra-Estrada i saradnici: 91 pacijent sa septičkim šokom | Metilensko plavo u fiziološkoj otopini; intravenska infuzija | Tri dnevne infuzije, svaka u trajanju od šest sati | Klinički ishodi procjenjivani do 28. dana | Upotreba vazopresora, bolnički ishodi, smrtnost i neželjeni efekti |
| Zoellner i saradnici: 42 učesnika s PTSP-om | Metilensko plavo; oralno, uz psihoterapiju | Primjena nakon pet dnevnih sesija imaginacijskog izlaganja | Procjene tokom tromjesečnog praćenja | Simptomi i funkcioniranje nakon kratke kombinovane intervencije |
| Gureev i saradnici: C57BL/6 miševi | MB pri dva prijavljena nivoa dnevne izloženosti; put primjene nije jasno naveden u metodama | Četiri sedmice | Sedmično uzorkovanje fecesa; testiranje u labirintu tokom posljednjih pet dana; nije prijavljeno zasebno praćenje oporavka | Sastav mikrobioma i učinak u labirintu |
| Jena i Chainy: ženke Wistar štakora | Metilensko plavo u vodi za piće; oralno | 30 dana | Završno uzorkovanje krvi, jetre i bubrega | Odabrana mjerenja oksidativnog stresa i seruma; pet životinja po grupi |
| Alda i saradnici: 37 učesnika s bipolarnim poremećajem | Kapsule metilenskog plavog; oralno; viša naspram niže aktivne doze | 26-sedmično ukršteno ispitivanje: dva perioda tretmana od po 12 sedmica uz sedmice titracije i prelaska | Redovne posjete tokom tretmana; kognicija procijenjena na početku, u 13. i 26. sedmici | Preostali simptomi raspoloženja, kognicija i podnošljivost uz postojeći tretman |
| Poudel i saradnici: starenje skeleta kod miševa | MB u vodi za piće za stare ženke C57BL/6J miševa; MB u hrani za mužjake i ženke UM-HET3 miševa | Šest ili 12 mjeseci kod starih ženki; 15 mjeseci kod UM-HET3 miševa, od sedmog do 22. mjeseca starosti | Mjerenja kostiju u određenim završnim tačkama; bez zasebnog praćenja nakon prestanka tretmana | Struktura kostiju povezana sa starenjem, a ne sveobuhvatna procjena sigurnosti kod ljudi |
| Gauthier i saradnici: 891 pacijent s Alzheimerovom bolešću | Leuko-metiltioninij bis(hidrometansulfonat), LMTM; oralno | 15-mjesečni randomizirani period tretmana | Kliničke i sigurnosne procjene tokom ispitivanja | Kognicija, svakodnevno funkcioniranje i neželjeni događaji; kontrola s niskom dozom LMTM-a |
| Auerbach i saradnici: F344/N štakori i B6C3F1 miševi | Trihidrat metilenskog plavog u metilcelulozi; oralna gavaža | Dvije godine, pet dana sedmično | Praćenje preživljavanja i patologija tkiva do završetka studije | Hronična toksičnost i karcinogenost |
Ovi redovi nisu međusobno zamjenjive preporuke za doziranje. Oralna gavaža dovodi materijal direktno u želudac; voda za piće i hrana omogućavaju drugačije obrasce unosa. Intravenska infuzija zaobilazi crijevnu apsorpciju. Trajanje izloženosti ne može ukloniti te razlike.
Šta nam govori ponovljena upotreba kod ljudi
Ispitivanje bipolarnog poremećaja pruža relevantnije informacije o ponovljenoj oralnoj upotrebi metilenskog plavog nego jedno snimanje mozga. Međutim, samo 27 od 37 učesnika završilo je ispitivanje. Učesnici su imali bipolarni poremećaj, već su primali lamotrigin i bili su praćeni tokom tretmana. Za poređenje je korištena niža doza metilenskog plavog umjesto inertnog placeba. Ovakav dizajn ne može utvrditi sigurnost kontinuirane upotrebe kod zdravih osoba niti pouzdano isključiti rijetke štetne učinke.
Ispitivanje Alzheimerove bolesti zahtijeva dodatno razlikovanje. LMTM je stabilizirana reducirana formulacija metiltioninija s drugačijim protuionima, a ne obična otopina hlorida metilenskog plavog. Njegovo trajanje od 15 mjeseci ne treba predstavljati kao 15 mjeseci ispitivanja potrošačkog proizvoda s metilenskim plavim. Unaprijed određena primarna analiza nije pokazala korist viših doza u odnosu na kontrolu s niskom dozom. Prijavljeni su gastrointestinalni i urinarni neželjeni događaji te smanjenja hemoglobina. Duže posmatranje pružilo je podatke o sigurnosti; nije utvrdilo odsustvo rizika.
Šta doprinose studije na životinjama
Studije na životinjama mogu ispitivati tkiva i ponovljene izloženosti koje bi bilo teško istraživati kod ljudi. One također pokazuju zašto povoljan rezultat jedne mjere nije dovoljan.
U 30-dnevnom eksperimentu na štakorima, lipidna peroksidacija u jetri se povećala, dok se mjera u bubrezima smanjila. Nekoliko antioksidativnih mjerenja nije se promijenilo. Opisivanje cijele studije kao „antioksidativne zaštite” prikrilo bi ovu razliku specifičnu za organe. U četverosedmičnom eksperimentu na miševima, veća izloženost izazvala je izraženije promjene mikrobioma. Studija nije utvrdila da li su te promjene opstale nakon prestanka primjene.
Ni duža izloženost nije automatski dovela do željenog učinka. Eksperimenti o starenju skeleta nisu spriječili gubitak koštane mase povezan sa starenjem. Njihova relevantnost za tvrdnje o dugovječnosti zavisi od krajnjeg ishoda: morfologija kostiju, preživljavanje i životni vijek ljudi zasebna su pitanja.
Hronična studija Nacionalnog toksikološkog programa utvrdila je karcinogenu aktivnost uz različite nivoe dokaza između spolova i vrsta. Povezani dvogodišnji rad također je prijavio anemiju u nekim izloženim grupama. Ovi nalazi ne daju numerički rizik od raka za maloprodajni režim upotrebe kod ljudi. Oni ipak isključuju tumačenje dvije godine doziranja kod životinja kao jednostavnog dokaza sigurnosti. Članak objašnjenje dokaza o karcinogenosti zasebno razmatra te nalaze.
Ovisnost, apstinencija, tolerancija i ciklično uzimanje
Ovi pojmovi opisuju različita pitanja.
- Ovisnost uključuje narušenu kontrolu i nastavak upotrebe uprkos šteti. Navedene studije ne utvrđuju sindrom ovisnosti o metilenskom plavom. Također nisu bile osmišljene da dokažu odsustvo potencijala za razvoj ovisnosti kod dugoročnih korisnika bez nadzora.
- Apstinencija znači ponovljiv sindrom nakon smanjenja ili prestanka uzimanja neke supstance. Nisam pronašao kontrolirane dokaze koji definišu karakterističan sindrom apstinencije od metilenskog plavog. Umor, anksioznost ili slaba koncentracija nakon prestanka jesu simptomi koje treba istražiti, ali sami po sebi nisu dovoljni za utvrđivanje apstinencijskog sindroma. Povratak osnovnog problema, druge supstance i promjene sna mogu otežati tumačenje.
- Tolerancija znači smanjeni odgovor na istu izloženost tokom vremena. Slabljenje subjektivnog osjećaja „podsticaja” ne utvrđuje njegov uzrok niti pokazuje da je veća doza primjerena. Za ispitivanje takve tvrdnje bila bi potrebna ispitivanja s ponovljenim standardiziranim ishodima i mjerenjima izloženosti.
- Ciklično uzimanje znači planirane periode uzimanja i pauze od supstance. Citirani dokazi ne potvrđuju raspored koji sprečava toleranciju, ovisnost ili kumulativnu štetu. Toksikološki protokol na životinjama od pet dana sedmično predstavlja eksperimentalni raspored, a ne preporuku za ciklično uzimanje kod ljudi.
Rezultati pretrage također mogu dovesti do miješanja supstance koja se istražuje sa supstancom koja izaziva ovisnost. Na primjer, eksperiment o toleranciji i apstinenciji od opioida koristio je metilensko plavo u ćelijskom modelu izloženom opioidima. To nije bila studija apstinencije od metilenskog plavog.
Pitanja koja ostaju neriješena
Za zdrave odrasle osobe koje ponovljeno uzimaju metilensko plavo, citirana istraživanja ne utvrđuju trajanje tokom kojeg korist ostaje održana, optimalnu tačku prestanka, potvrđeni raspored cikličnog uzimanja niti pouzdane stope odgođenih neželjenih efekata. Također ne utvrđuju da li normalan kratkoročni laboratorijski rezultat predviđa sigurnost godinama kasnije.
Kumulativni rizik i nakupljanje lijeka povezani su, ali različiti pojmovi. Ponavljana izloženost može biti važna čak i kada se lijek ne nakuplja neograničeno, a novi lijek koji stupa u interakciju može promijeniti rizik nakon perioda bez problema. Trenutno odobrena oznaka za intravenski PROVAYBLUE dokumentuje ozbiljne serotonergičke interakcije, rizik od hemolitičke anemije i veću izloženost kod oštećene funkcije bubrega. Ona ne odobrava neograničenu oralnu upotrebu.
Za individualnu odluku korisne informacije su tačna formulacija, put primjene, količina, učestalost, datum početka, drugi lijekovi i svi simptomi. Pregledajte koliko dugo metilensko plavo ostaje u tijelu zajedno s njegovim neželjenim efektima i kontraindikacijama. Prethodno dobro podnošenje predstavlja dokaz o toj prošloj izloženosti, a ne garanciju za sljedeću.