Apsorpcija i distribucija metilenskog plavog prema putu primjene

Metilensko plavo može dospjeti u cirkulaciju nakon oralne primjene, a eksperimenti na životinjama pokazuju distribuciju u organe, uključujući mozak. Ti nalazi ne potvrđuju da svaka formulacija postiže istu koncentraciju niti da put primjene koji se reklamira kao brži daje bolji klinički rezultat.

Korisno pitanje je konkretno: koja formulacija, primijenjena kojim putem, dala je koji izmjereni rezultat u kojoj populaciji? Koncentracija u krvi, snimak mozga i plavo obojeno područje kože odgovaraju na različita pitanja.

Apsorpcija je jedan korak u dužem procesu

Apsorpcija opisuje prelazak s mjesta primjene u cirkulaciju. Intravenska infuzija ulazi direktno u krvotok, zaobilazeći taj korak. Distribucija opisuje naknadno kretanje između krvi i tkiva.

Apsolutna bioraspoloživost poredi sistemsku izloženost nakon doze primijenjene putem koji nije intravenski s izloženošću nakon intravenske doze, uz korekciju za različite primijenjene količine. Studije obično koriste površinu ispod krivulje koncentracija–vrijeme, odnosno AUC. AUC objedinjuje izmjerenu koncentraciju i vrijeme; nije jednostavno najviša koncentracija ili trenutak kada neko primijeti učinak.

Apsorbirana supstanca može biti podvrgnuta metabolizmu prije nego što dospije u sistemsku cirkulaciju. Zbog toga prelazak iz crijeva i bioraspoloživost mjerenog spoja ne moraju imati isti postotak. U eksperimentima Shina i saradnika na miševima autori su procijenili gotovo potpunu gastrointestinalnu apsorpciju uprkos niskoj izmjerenoj oralnoj bioraspoloživosti, tumačeći metabolizam kao objašnjenje. To je nalaz kod miševa, a ne postotak koji se može pripisati proizvodu za ljude.

Poređenje puteva primjene i uzoraka

Ovo poređenje razdvaja direktna mjerenja koncentracije od bioloških odgovora. Količine korištene u studijama opisuju istraživačke uslove, a ne međusobno zamjenjive doze ili upute za upotrebu.

Put primjene i studija	Populacija i formulacija	Uzorak ili krajnji ishod	Šta nalaz potvrđuje
Oralno naspram IV, Walter-Sack i sar.	16 zdravih odraslih osoba; jednokratna oralna doza od 500 mg u vodenom rastvoru naspram 50 mg IV u ukrštenoj studiji	Krivulje koncentracija–vrijeme u plazmi	Prosječna apsolutna oralna bioraspoloživost iznosila je 72.3%, uz standardnu devijaciju od 23.9 procentnih poena. Ova procjena odnosi se na ispitanu formulaciju i protokol.
Oralno naspram IV, Peter i sar.	Sedam dobrovoljaca; 100 mg svakim putem primjene; detalji oralne formulacije nisu navedeni u sažetku	Metilensko plavo u punoj krvi mjereno metodom HPLC	AUC u punoj krvi nakon oralne primjene bio je znatno niži nego nakon IV primjene. Uzorak i protokol razlikuju se od onih u studiji vodene formulacije.
Intraduodenalno naspram IV, Peter i sar.	Štakori; metilensko plavo primijenjeno u dvanaestopalačno crijevo ili venu	Koncentracije u tkivima i punoj krvi	Primjena u dvanaestopalačno crijevo dala je više koncentracije u zidu crijeva i jetri, ali niže koncentracije u mozgu i punoj krvi nego IV primjena. To su bila mjerenja u tkivima štakora.
Distribucija u tkivima nakon oralne primjene, Shin i sar.	Miševi; metilensko plavo rastvoreno u destiliranoj vodi, primijenjeno želučanom sondom; zasebno poređenje s IV primjenom	Plazma i homogenati izdvojenih tkiva, analizirani tečnom hromatografijom–masenom spektrometrijom	Distribucija u jetri bila je izražena. Koncentracija u tkivu ne potvrđuje korist liječenja kod ljudi.
Intranazalno, Peng i sar.	Štakori podvrgnuti plivanju do iscrpljenosti; metilensko plavo u fiziološkom rastvoru, primijenjeno kao kapi za nos pod anestezijom	Ponašanje, markeri u moždanom tkivu i morfologija mitohondrija	U eksperimentu su zabilježeni biološki učinci. Nije utvrđena nazalna bioraspoloživost kod ljudi niti prednost nad oralnom ili IV primjenom.
Primjena na kožu, studija nanočestica i sonoforeze iz 2023.	Izdvojena koža svinjskog uha; metilensko plavo u vodenom rastvoru naspram polimernih nanočestica, sa ili bez prethodnog tretmana ultrazvukom	Bojilo u slojevima kože i receptorskoj tečnosti nakon 16 sati	Zadržavanje u koži moglo se izmjeriti, dok je metilensko plavo u receptorskoj tečnosti bilo ispod granice kvantifikacije metode. Lokalno prodiranje i transport kroz kožu bili su različiti ishodi.

Plazma i puna krv ne mogu se smatrati jednakovrijednim

Puna krv sadrži plazmu i krvne ćelije. Mjerenja u plazmi ispituju tečni dio nakon odvajanja ćelija. Kada se spoj raspodjeljuje u ćelije, njegova prijavljena koncentracija zavisi od toga koji dio laboratorija analizira.

Informacije o propisivanju lijeka PROVAYBLUE pokazuju zašto fiksna konverzija nije pouzdana. U jednoj kliničkoj IV studiji odnos koncentracije u krvi prema koncentraciji u plazmi iznosio je 5.1 ± 2.8 nakon pet minuta, a nakon četiri sata stabilizirao se na 0.6. Taj odnos mijenjao se tokom vremena.

U istim informacijama navodi se približno 94% vezivanja za proteine plazme in vitro. To opisuje vezivanje za proteine u laboratorijskim uslovima. Ne znači da se 94% nije apsorbiralo niti da je neki fiksni preostali udio dospio u mozak. Ukupna koncentracija u plazmi obuhvata i vezani i nevezani spoj.

Čak i rezultat interakcije lijekova može zavisiti od uzorka. U studiji oralne primjene vodenog rastvora hlorokin je povećao koncentracije metilenskog plavog u plazmi, ali ne i u punoj krvi. Praktična pouka je da se pri navođenju rezultata zadrži podatak o vrsti uzorka, umjesto da se bira najveći postotak iz različitih studija.

Izloženost mozga ne potvrđuje korist za mozak

Dokazi da metilensko plavo može proći krvno-moždanu barijeru podržavaju istraživanje centralnih učinaka. Oni ne određuju količinu koja kod osobe dospijeva u određenu regiju mozga niti da li ta izloženost pomaže kod neke bolesti.

U ispitivanje funkcionalne povezanosti nakon oralne primjene uključeno je 28 zdravih odraslih osoba, a metilensko plavo poređeno je s placebom pomoću MRI. Zapažanja su se odnosila na moždanu aktivnost i povezanost, a ne na direktno hemijsko mjerenje metilenskog plavog u mozgu.

Zasebna IV studija kod zdravih ljudi i štakora utvrdila je smanjenje moždanog protoka krvi i metaboličkih pokazatelja u svojim eksperimentalnim uslovima. Ovi rezultati upozoravaju da se ne pretpostavlja kako dospijevanje u mozak nužno povećava njegovu potrošnju energije. Također ne mogu utvrditi prednost oralne u odnosu na IV primjenu jer su studije koristile različite populacije, protokole i krajnje ishode.

Ulazak u ćelije putem redukcije, ponovne oksidacije i raspodjele odnosi se na drugi nivo ovog pitanja. Ulazak spoja u ćeliju uzgojenu u kulturi sam po sebi ne dokazuje kliničku djelotvornost. Razlika između modela objašnjena je u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavom.

Tvrdnje o sublingvalnoj, nazalnoj, inhalacijskoj i transdermalnoj primjeni

Sublingvalna primjena znači apsorpciju kroz tkivo ispod jezika. Gutanje dijela tečnosti dodaje oralnu komponentu. Izvori pronađeni za ovaj članak ne potvrđuju pouzdan postotak sublingvalne bioraspoloživosti kod ljudi niti dokazanu prednost u odnosu na gutanje. Obojenost ispod jezika ne može razdvojiti apsorpciju kroz sluznicu od izloženosti nakon gutanja.

Intranazalna primjena zasebno je pitanje. Navedena studija na štakorima koristila je kontroliranu primjenu kapi za nos pod anestezijom. Njeni nalazi o ponašanju i tkivima ne utvrđuju udio apsorbiran kroz nosno tkivo, udio koji direktno dospijeva iz nosa u mozak niti djelovanje spreja namijenjenog potrošačima. Za takve tvrdnje potrebna su mjerenja koncentracije specifična za put primjene i odgovarajuće poredbene grupe.

Inhalacija putem nebulizatora uključuje i stvaranje aerosola zavisno od uređaja te njegovo taloženje u disajnim putevima. Pilot-izvještaj o nebulizaciji nakon COVID-a odnosi se na ishode plućne funkcije i oksigenacije. Njegovo postojanje ne daje osnovu za preračunavanje izloženosti nakon oralne ili IV primjene na upotrebu kućnog nebulizatora. Ovlaživač kisika je opet druga vrsta uređaja; ni oralne studije ni taj pilot ne potvrđuju opravdanost dodavanja metilenskog plavog u njegov spremnik. Nemojte prenamjenjivati oralne ili laboratorijske rastvore za respiratornu opremu.

Transdermalna primjena znači transport kroz kožu prema sistemskoj cirkulaciji. Formulacija za lokalnu primjenu može, umjesto toga, zadržati metilensko plavo unutar kože. Eksperiment na svinjskoj koži pokazuje zašto se to mora mjeriti odvojeno. Prateći eksperimenti fototoksičnosti na ćelijama raka također ne potvrđuju terapijski učinak flastera ili kreme kod ljudi.

Učinci hrane zahtijevaju zasebno poređenje

Studija provedena natašte utvrđuje šta se dogodilo u uslovima bez prethodnog uzimanja hrane. Ona ne dokazuje da uzimanje natašte poboljšava apsorpciju. Tvrdnja o učinku hrane zahtijeva poređenje stanja nakon obroka i natašte uz istu formulaciju i relevantna mjerenja izloženosti.

Registrirana studija učinka hrane na LMTB odnosi se na srodnu formulaciju koju registar razlikuje od metiltioninij-hlorida. Opis te studije nije rezultat o učinku hrane na obični rastvor metilenskog plavog. Dokazi razmotreni ovdje ne opravdavaju opću tvrdnju da obroci smanjuju apsorpciju ili da je uzimanje natašte poboljšava.

Subjektivni osjećaj početka djelovanja, boja urina i obojenost jezika ne mogu zamijeniti mjerenja koncentracije tokom vremena. Pitanja o zadržavanju u organizmu obrađena su u članku poluvrijeme eliminacije i trajanje metilenskog plavog. Klinički odabir puta primjene također zavisi od indikacije i zahtjeva za injekcijske formulacije, a ne samo od bioraspoloživosti.