Koristi metilenskog plavila za srce: tkivni, životinjski i klinički dokazi

Čitalac u istoj sedmici nailazi na dvije tvrdnje. Jedna kaže da metilensko plavilo poboljšava mitohondrijsku respiraciju u srcima štakora s dijabetesom. Druga kaže da se koristi u bolnicama u kontekstu operacija srca. Prirodan zaključak je da metilensko plavilo pruža koristi za srce kod srčane insuficijencije ili opću zaštitu srca.

Taj zaključak miješa tri odvojena pojma. Prvi je biohemijski učinak unutar izolovanih mitohondrija. Drugi je promjena hemijskih procesa u tkivu izvan tijela. Treći je klinički ishod kod pacijenta, poput manje simptoma, manje odlazaka u bolnicu ili dužeg preživljavanja. Svaki se procjenjuje prema vlastitim kriterijima. Rezultat na jednom nivou ne prenosi se automatski na sljedeći.

Ovaj članak razdvaja te nivoe. Razmatra istraživanja srčanih mitohondrija, istraživanja ljudskog kardiovaskularnog tkiva, istraživanja na cijelim životinjama i zaseban bolnički kontekst u kojem metilensko plavilo utiče na cirkulaciju.

Matrica dokaza o srcu

Tabela je osnovni pregled ove teme. Razdvaja preparate izolovanih tkiva, cijele životinje i kliničke okolnosti jer odgovaraju na različita pitanja.

Nivo dokaza	Šta je ispitivano	Šta se promijenilo	Šta se time ne potvrđuje
Izolovane srčane mitohondrije štakora s dijabetesom i zdravih štakora	Akutno dodavanje metilenskog plavila u koncentraciji od 0.1 mikromola mitohondrijama opskrbljenim supstratima kompleksa I ili kompleksa II	Potrošnja kisika povećala se s obje vrste supstrata. Oslobađanje vodikovog peroksida povećalo se sa supstratima kompleksa I, a smanjilo sa sukcinatom, supstratom kompleksa II. Zadržavanje kalcija nije se promijenilo.	To ne pokazuje poboljšanje pumpne funkcije, simptoma ili preživljavanja kod živog pacijenta. Preparat nema koronarni protok, regulaciju krvnog pritiska, bubrege, živce ni interakcije lijekova.
Intaktno srce štakora s dijabetesom, hronično doziranje	Metilensko plavilo u dozi od 10 mg po kg dnevno uz ehokardiografiju, hemodinamsko ispitivanje, respirometriju i proteomiku	Oksidacija NADH povećala se, nivo NAD porastao je, aktivnost sirtuina 3 povećala se, a acetilacija lizina smanjila se na 83 mjesta u 34 mitohondrijska proteina. Oksidacija masnih kiselina promijenila se, a srčana funkcija poboljšala se kod životinja s dijabetesom. Sam poremećaj kompleksa I povezan s dijabetesom nije ispravljen.	To ne potvrđuje liječenje srčane insuficijencije metilenskim plavilom kod ljudi. Vrsta životinje, model dijabetesa, doza i zamjenski ishodi onemogućavaju direktno prenošenje nalaza na ljudsku srčanu insuficijenciju.
Ljudsko kardiovaskularno masno tkivo, ex vivo	Epikardijalno i perivaskularno masno tkivo 25 pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji su podvrgnuti operaciji srca, inkubirano s metilenskim plavilom u koncentraciji od 0.1 mikromola tokom 24 sata	Obje izoforme monoamin oksidaze bile su prisutne, pretežno MAO-A. Metilensko plavilo smanjilo je ekspresiju MAO i reaktivne kisikove vrste. Dodani serotonin povećao je vodikov peroksid putem MAO-A, a metilensko plavilo djelimično je ublažilo taj porast.	Tkivo izvan tijela nije kliničko ispitivanje liječenja. To ne pokazuje da uzimanje metilenskog plavila poboljšava funkciju srčanih komora ili kliničke ishode.
Cijeli, budni psi tokom fizičkog napora	Udarna doza praćena kontinuiranom infuzijom novog metilenskog plavila tokom trčanja na pokretnoj traci, u poređenju s fiziološkom otopinom	Arterijski omjer laktata i piruvata smanjio se, što pokazuje redoks promjenu, dok su minutni volumen srca, srčana frekvencija, kontraktilnost, arterijski pritisak i kateholaminski odgovori tokom napora ostali nepromijenjeni.	To ne podržava zaključak da redoks promjena poboljšava sposobnost podnošenja fizičkog napora ili rad srca. Psi nisu imali kliničku srčanu insuficijenciju.
Bolničke hemodinamske okolnosti	Intravensko metilensko plavilo za vazoplegiju nakon operacije srca, dodatnu terapiju septičkog šoka i odobreno liječenje stečene methemoglobinemije	Srednji arterijski pritisak i vaskularni otpor mogu porasti, a potreba za vazopresorima može se smanjiti kod odabranih slučajeva vazodilatacijskog šoka. Kod methemoglobinemije nivo methemoglobina opada, čime se obnavlja prijenos kisika.	Akutna intravenska podrška pritisku ili prijenosu kisika nije dokaz za hronično oralno liječenje koronarne bolesti, ateroskleroze ili srčane insuficijencije. Put primjene, doza, trajanje i bolest se razlikuju.

Prvo pročitajte posljednju kolonu za svaki red. Ta kolona sadrži korekciju načina razmišljanja koju većina tekstova o navodnim koristima metilenskog plavila za srce izostavlja.

Šta pokazuju izolovane srčane mitohondrije

Studija dijabetičkog srca ispitivala je mitohondrije izdvojene iz zdravih štakora i iz štakora s dijabetesom izazvanim streptozotocinom. Respirometrijom visoke rezolucije mjerena je potrošnja kisika. Fluorescentnim testovima mjereni su vodikov peroksid i regulacija kalcija.

Koristan i neočekivan nalaz je zavisnost od supstrata. Uz glutamat i malat, koji opskrbljuju kompleks I, metilensko plavilo povećalo je respiraciju, ali i oslobađanje vodikovog peroksida. Uz sukcinat, koji opskrbljuje kompleks II, povećalo je respiraciju i smanjilo vodikov peroksid. Zato oznaka antioksidans ne opisuje njegovo cjelokupno djelovanje. Hoće li se reaktivne kisikove vrste povećati ili smanjiti zavisi od toga koji je respiratorni put aktivan i od redoks stanja koenzima Q.

Povezana studija na štakorima s dijabetesom detaljnije objašnjava mehanizam. Metilensko plavilo djeluje kao alternativni prenosilac elektrona. Pomaže oksidaciji NADH u NAD, što povećava aktivnost mitohondrijske deacetilaze sirtuina 3. Taj enzim uklanja acetilne grupe s lizinskih ostataka na mitohondrijskim proteinima. Proteomika je pokazala smanjenu acetilaciju proteina uključenih u transport i oksidaciju masnih kiselina, ciklus trikarboksilnih kiselina, transport elektrona, metabolizam aminokiselina i druge transportne procese. Srčana funkcija poboljšala se kod liječenih štakora s dijabetesom iako je osnovni poremećaj kompleksa I ostao prisutan.

Posmatrajte to kao preusmjeravanje elektrona, a ne samo kao uklanjanje radikala. Vodič za mitohondrijski transport elektrona smješta ovu ideju preusmjeravanja u širi lanac. To i dalje predstavlja objašnjenje na nivou tkiva, a ne uputu za liječenje.

Šta istraživanje ljudskog srčanog tkiva dodaje, a šta ne može dodati

Studija na ljudskom tkivu približava se pacijentima za jedan korak, ali time ne postaje ispitivanje liječenja. Hirurzi su od pacijenata sa srčanom insuficijencijom prikupili epikardijalno masno tkivo, koje leži direktno na srcu, i perivaskularno masno tkivo, koje okružuje krvne sudove. U laboratoriji su uzorci jedan dan inkubirani s niskom koncentracijom metilenskog plavila.

Oba tkiva ispoljavala su enzime monoamin oksidaze, uglavnom oblik MAO-A. Ti enzimi mogu lokalno stvarati reaktivne kisikove vrste. Metilensko plavilo smanjilo je ekspresiju MAO i pokazatelje oksidativnog stresa. Kada su istraživači dodali serotonin, supstrat MAO-A, nivo vodikovog peroksida porastao je. Metilensko plavilo djelimično je ublažilo taj porast.

To je važno jer se masno tkivo oko srca i krvnih sudova sada smatra aktivnim izvorom upalnih i oksidativnih signala kod kardiometaboličkih bolesti, a ne inertnim potpornim tkivom. Studija pokazuje vjerovatan učinak metilenskog plavila u tom području stvarnog ljudskog tkiva.

Ograničenje i dalje važi. Dvadeset pet hirurških uzoraka, tretiranih izvan tijela tokom 24 sata, ne može pokazati da oralno uzeto metilensko plavilo dospijeva u to područje u djelotvornoj koncentraciji, tamo ostaje bez štetnih posljedica, mijenja srčanu funkciju ili utiče na ishode. Opća pravila na kojima se zasniva to ograničenje objašnjena su u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavilu.

Šta pokazuje studija fizičkog napora na cijelim životinjama

Studija na psima vrijedna je prvenstveno zbog negativnog rezultata. Budni psi trčali su na pokretnoj traci pri dva nivoa opterećenja. Jedna grupa primala je fiziološku otopinu. Druga je primala udarnu dozu metilenskog plavila praćenu kontinuiranom infuzijom. Treća je primala metilensko plavilo bez fizičkog napora.

Metilensko plavilo zaista je smanjilo arterijski omjer laktata i piruvata, pokazatelj povezan s ravnotežom NADH i NAD. Minutni volumen srca, srčana frekvencija, pritisak i pokazatelji kontraktilnosti u mirovanju malo su se promijenili. Tokom napora minutni volumen srca udvostručio se, a ukupna potrošnja kisika u tijelu porasla je tri do četiri puta i u grupi s fiziološkom otopinom i u grupi s metilenskim plavilom. Metilensko plavilo nije promijenilo odnos između minutnog volumena srca i potrošnje kisika.

Na nivou pojmova, redoks stanje se promijenilo, dok se pumpna funkcija nije promijenila. Biohemijska promjena ne mora promijeniti integrisani odgovor poput minutnog volumena srca tokom napora. Ta razlika direktno je relevantna za tvrdnje da bolji mitohondrijski pokazatelji nužno znače snažnije srce tokom aktivnosti.

Bolnička primjena razlikuje se od hroničnog liječenja

Bolnice koriste intravensko metilensko plavilo u tri situacije koje zvuče povezano sa srcem, ali ispituju različita pitanja.

Prvo, vazoplegija nakon operacije srca znači težak gubitak vaskularnog tonusa uprkos odgovarajućoj pumpnoj funkciji. U ispitivanjima se obično primjenjivalo približno 1.5 do 2 mg po kg intravenski, u jednoj infuziji. Nalaz koji se ponavlja je viši srednji pritisak i vaskularni otpor uz manju potrebu za vazopresorima, bez dosljednog povećanja minutnog volumena srca. Detaljan pregled ispitivanja nalazi se na stranici s dokazima o vazoplegiji i septičkom šoku.

Drugo, dodatna terapija septičkog šoka koristi različite intravenske režime, uključujući režim iz 2023. godine sa 100 mg primijenjenih infuzijom tokom šest sati dnevno, ukupno tri doze. Medijan vremena do prestanka primjene vazopresora smanjio se sa 94 na 69 sati, dok su smrtnost i trajanje mehaničke ventilacije bili slični. Kasnije objedinjene analize ukazuju na mogući učinak na kratkoročnu smrtnost, ali pouzdanost dokaza ocjenjuju kao nisku i osjetljivu na izbor ispitivanja. Čvršće je potkrijepljena tvrdnja o smanjenoj potrebi za vazopresorima nego o dokazanom produženju preživljavanja.

Treće, stečena methemoglobinemija je odobrena indikacija za intravensku primjenu, obično 1 mg po kg intravenski, uz jedno ponavljanje doze ako je potrebno. U tom slučaju metilensko plavilo obnavlja funkciju hemoglobina i dopremanje kisika. Simptomi u prsima ublažavaju se jer se poboljšava prijenos kisika, a ne zato što metilensko plavilo mijenja strukturu srca.

Nijedna od ovih situacija ne ispituje svakodnevnu oralnu primjenu metilenskog plavila za hroničnu srčanu insuficijenciju, koronarnu bolest ili prevenciju. Aktuelni postupci liječenja srčane insuficijencije i koronarne bolesti ne navode ga kao preporučenu hroničnu terapiju. Dokazi o krvnom pritisku prave istu razliku između puta primjene i kliničkog konteksta kada je riječ o vaskularnom tonusu: odgovor pritiska na intravensku primjenu u šoku ne predviđa očitanje na kućnom tlakomjeru nakon oralnog proizvoda.

Svaki budući objedinjeni pregled tvrdnji o hroničnim bolestima zahtijevao bi podatke iz randomiziranih ispitivanja o simptomima, funkciji, hospitalizaciji i sigurnosti uz stvarni oralni režim primjene, a ne još jedan mitohondrijski test.

Sigurnosna pitanja koja čitaoci sa srčanim oboljenjima trebaju prvo razjasniti

Srčani pacijenti često uzimaju više lijekova koji međusobno djeluju. Tri sigurnosne provjere trebaju prethoditi svakom optimizmu zasnovanom na mehanizmu djelovanja.

Prvo, metilensko plavilo je snažan inhibitor monoamin oksidaze. Informacije o intravenskom lijeku sadrže posebno istaknuto upozorenje u okviru o serotoninskom sindromu uz SSRI, SNRI, inhibitore MAO i više opioida. Simptomi uključuju agitaciju, zbunjenost, povišenu temperaturu, znojenje, nestabilnu srčanu frekvenciju ili pritisak, tremor, rigidnost i klonus. Srčani pacijenti trebaju ljekaru ili farmaceutu donijeti potpun spisak lijekova i ne trebaju samostalno prekidati uzimanje antidepresiva ili lijekova protiv bolova.

Drugo, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je kontraindikacija jer metilensko plavilo može izazvati tešku hemolizu. Normalno očitanje pulsnog oksimetra ne može isključiti taj rizik. Metilensko plavilo također može izobličiti očitanja oksimetra i nekih monitora za anesteziju, što je jedan od razloga za nadzor tokom bolničke primjene.

Treće, zaključivanje na osnovu signalnih puteva nije vodič za doziranje. Nitrati djeluju putem dušikovog monoksida i cikličkog GMP. Metilensko plavilo u eksperimentima može oslabiti opuštanje krvnih sudova posredovano dušikovim monoksidom, ali to ne pokazuje da može sigurno suzbiti djelovanje nitrata ili zamijeniti propisani lijek za srce. Učinci na krvni pritisak prijavljeni uz intravensko metilensko plavilo uključuju i hipertenziju i hipotenziju, uz tahikardiju i aritmije, pa je nadzor važan.

Praktično pravilo je jednostavno. Nalazi iz tkiva i životinja razlog su za provođenje pažljivih ispitivanja, a ne za samostalno liječenje srčanog oboljenja. Svako ko ima srčanu insuficijenciju, koronarnu bolest, aritmiju ili srčani uređaj treba s kardiološkim timom razgovarati o svakom izlaganju metilenskom plavilu, uz zabilježene podatke o proizvodu, koncentraciji, količini, putu i vremenu primjene te simptomima.