Metilensko plavilo i postoperativna kognicija: ispitivanja na ljudima i mehanizmi kod životinja

Starije osobe ponekad nakon velike operacije razmišljaju manje jasno nego prije. Porodice to primjećuju. Kliničari to mjere. Pitanje je štiti li metilensko plavilo, primijenjeno u vrijeme anestezije, mozak. Dvije vrste dokaza odnose se na to pitanje, ali odgovaraju na različite njegove dijelove. Perioperativno ispitivanje na ljudima izvještava o tome šta se dogodilo pacijentima. Model ostarjelih miševa predlaže kako bi zaštita mogla djelovati unutar neurona. Nijedna vrsta dokaza ne može zamijeniti drugu.

Prvi korak je razdvojiti dva ishoda koja se često poistovjećuju.

Delirij i izmjereni kognitivni pad različiti su pojmovi

Postoperativni delirij je akutni, promjenjivi poremećaj pažnje i svjesnosti. Pacijent je jednog sata priseban, a sljedećeg zbunjen. Bolnice ga otkrivaju pomoću instrumenata za procjenu uz bolesnički krevet, kao što je 3D-CAM, obično više od jednom dnevno, jer ga jedna provjera može propustiti.

Postoperativna kognitivna disfunkcija je nešto drugo. To je izmjereni pad rezultata na formalnim testovima u odnosu na vlastite preoperativne početne vrijednosti pacijenta, koji obuhvata pamćenje, pažnju i izvršne funkcije. Testiranje se provodi danima ili sedmicama kasnije. Pacijent može imati jedno bez drugog.

Ova razlika je važna jer se dva ishoda mjere različitim alatima, u različito vrijeme i uz različite procjenjivače. Kada ispitivanje izvještava o oba, čitajte ih kao dvije zasebne tvrdnje. Osnove ovakvog pristupa čitanju literature o ispitivanjima obrađene su u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavilu.

Kako je provedeno ispitivanje na ljudima

Glavni dokazi na ljudima potječu iz otvorenog randomiziranog ispitivanja u bolnici Huashan, objavljenog u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2021. godine. Uključeno je 248 pacijenata u dobi od 60 do 80 godina koji su podvrgnuti elektivnim velikim nekardijalnim operacijama, uz isključenje neurohirurgije, uključujući torakalne, ortopedske, urološke i velike abdominalne zahvate. Polovina je primila metilensko plavilo u dozi od 2 mg/kg intravenski, razrijeđeno do 50 mL i primijenjeno infuzijom unutar 60 minuta neposredno nakon uvođenja u anesteziju. Druga polovina primila je 50 mL fiziološke otopine prema istom rasporedu.

Delirij je bio primarni ishod. Procjenjivači su provodili skrining pomoću instrumenta 3D-CAM dva puta dnevno, uz razmak od najmanje šest sati, od 1. do 5. postoperativnog dana ili do otpusta, a pozitivne nalaze dodatno su procjenjivali pomoću skale Memorial Delirium Assessment Scale. Zbunjenost u sobi za oporavak zabilježena je zasebno kao delirij pri buđenju iz anestezije. Kognicija je bila sekundarni ishod: skup formalnih testova proveden je dan prije operacije i ponovo oko 7. postoperativnog dana, pri čemu je pad definiran kao pogoršanje veće od jedne standardne devijacije na najmanje dva testa. To je rani pad, koji se danas obično naziva odgođenim neurokognitivnim oporavkom. Nakon tri mjeseca istraživači su koristili telefonski skrining TICS-m, ali nije postojala preoperativna početna vrijednost TICS-m za poređenje.

Rani rezultati bili su povoljniji za metilensko plavilo. Delirij se javio kod 9 od 124 pacijenta koji su primili metilensko plavilo (7.3 posto), u poređenju s 30 od 124 pacijenta u kontrolnoj grupi (24.2 posto), uz prilagođeni omjer izgleda od 0.24 i 95-postotni interval pouzdanosti od 0.11 do 0.53. Rani kognitivni pad javio se kod 20 od 124 pacijenta (16.1 posto), u poređenju s 49 od 122 (40.2 posto). Učestalost delirija pri buđenju iz anestezije u sobi za oporavak bila je slična između grupa, približno 18 naspram 23 posto. Nakon tri mjeseca rezultati telefonskog testiranja bili su gotovo identični (medijani 34.5 i 34.0), bez statističke razlike.

Uz te brojke potrebno je razmotriti i njihova ograničenja. Ispitivanje je izričito bilo otvoreno. Anesteziolozi su znali raspored pacijenata po grupama, a metilensko plavilo boji urin u plavozeleno tokom tri do pet dana, što pacijentima i procjenjivačima može otkriti grupu. Ispitivanje je provedeno u jednom centru. Kognitivno praćenje uz odgovarajuće početno testiranje trajalo je približno sedmicu; telefonski skrining nakon tri mjeseca ne može pokazati promjenu u odnosu na početnu vrijednost jer početni rezultat telefonskog testiranja ne postoji. Događaji prikazani u tabelama, poput mučnine, povraćanja i vrtoglavice, bili su slični između grupa, a ni kod jednog pacijenta nije prijavljen serotoninski sindrom ili klinički značajna hemolitička anemija. Povišena tjelesna temperatura bila je češća uz metilensko plavilo (16 od 124 naspram 3 od 124). Poremećaji funkcije jetre pojavili su se u obje grupe i bili su povezani sa slučajevima hepatektomije.

Šta dodaje model ostarjelih miševa

Zasebna studija na miševima starim 18 mjeseci postavlja pitanje o mehanizmu, a ne kliničko pitanje. Četrdeset pet mužjaka miševa C57BL/6J podijeljeno je u tri grupe po petnaest: samo kisik, 3 posto sevoflurana tokom dva sata ili ista izloženost sevofluranu kojoj je dva sata ranije prethodila jedna intraperitonealna injekcija metilenskog plavila u dozi od 5 mg/kg. Učenje i pamćenje testirani su Morrisovim vodenim labirintom, a tkivo hipokampusa ispitano je radi procjene oblika mitohondrija i proteina koji upravljaju mitohondrijskom fisijom.

Sevofluran je povećao nivo proteaze SENP3, uklonio mali modifikatorski protein (SUMO2/3) s regulatora fisije Drp1, fragmentirao mitohondrije i pogoršao rezultate u labirintu. Prethodna primjena metilenskog plavila preokrenula je svaku kariku tog lanca: manje deSUMOilacije Drp1, manje fragmentacije i bolji rezultati pamćenja. Autori predstavljaju status SUMOilacije Drp1 kao prekidač koji povezuje izloženost anestetiku s oštećenjem mitohondrija i kognicije.

To je konkretan put koji se može eksperimentalno provjeriti i zbog kojeg je signal kod ljudi biološki manje iznenađujući. Ali obratite pažnju na sve što ovaj model ne predstavlja. To su bili ostarjeli, ali inače zdravi miševi, izloženi samo anesteziji, bez operacije i bez komorbiditeta. Lijek je ubrizgan u trbušnu šupljinu dva sata prije izlaganja, što je model prethodne primjene koji se razlikuje od kliničke infuzije nakon uvođenja u anesteziju. Dokazi iz tkiva mišjeg hipokampusa ne potvrđuju da isti put objašnjava rezultat kod ljudi.

Dvije studije uporedo

Drugi, veći protokol jasnije pokazuje u kojem se smjeru ovo područje razvija. Registrirano ispitivanje u hirurgiji pankreasa NCT04529265 planiralo je uključiti 314 pacijenata u dobi od 55 do 80 godina, uz zasljepljivanje učesnika i procjenjivača ishoda te dvije intraoperativne doze ukupne količine 3 mg/kg. Primarni ishod bio je delirij tokom hospitalizacije, a sekundarni ishodi kognicija 7. dana, upalni markeri i duže onkološko praćenje. Zapis u registru navodi završetak u decembru 2024. godine, a rezultati su potom objavljeni u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2026. godine. To zaslijepljeno ponovljeno ispitivanje treba pratiti prije nego što se nalaz otvorenog ispitivanja prihvati kao konačno utvrđena tvrdnja.

Sigurnost u operacijskoj sali ne prenosi se na kućnu upotrebu

Svi navedeni kognitivni rezultati potječu iz nadzirane intravenske primjene tokom operacije. To okruženje uključuje anesteziologe, uređaje za nadzor, lijekove za reanimaciju i provjeru lijekova koji mogu stupiti u interakcije. Ništa od toga ne može se prenijeti na oralnu upotrebu kod kuće.

Dva upozorenja su specifična. Metilensko plavilo inhibira monoamin-oksidazu, pa kombiniranje sa serotonergičkim antidepresivima može izazvati serotoninski sindrom. Taj rizik je u informacijama za propisivanje injekcijskog pripravka naveden kao upozorenje u okviru; lijekovi koji stupaju u interakcije detaljno su obrađeni u članku interakcije metilenskog plavila s lijekovima. Pacijenti s nedostatkom G6PD izloženi su riziku od hemolize. Plavo obojenje urina i kože, samo po sebi bezopasno, ujedno je razlog zbog kojeg buduća ispitivanja moraju posvetiti više pažnje zasljepljivanju nego što je to učinjeno u otvorenom ispitivanju. Opći principi sigurnosti pri rukovanju i nabavci sažeti su u članku osnove sigurnosti metilenskog plavila.

Zaključak

Jedno otvoreno ispitivanje na starijim hirurškim pacijentima izvještava o znatno manjoj učestalosti delirija i manjem ranom izmjerenom padu nakon jedne intraoperativne IV doze, bez razlike u kogniciji nakon tri mjeseca i uz slabosti zasljepljivanja koje navode sami autori. Model anestezije kod ostarjelih miševa pruža koherentno mitohondrijsko objašnjenje kako bi takva zaštita mogla nastati. Posmatrajte to kao dvije zasebne tvrdnje: klinički signal koji čeka potvrdu u zaslijepljenom ponovljenom ispitivanju i mehanizam koji čeka potvrdu kod ljudi. Čitaoce koji šire prate ishode pamćenja tokom starenja mogao bi zanimati i članak metilensko plavilo i pamćenje tokom starenja.