Metilensko plavilo kod encefalopatije izazvane ifosfamidom: pregled dokaza

Ifosfamid je jedan od često korištenih alkilirajućih lijekova u onkologiji, koji se primjenjuje kod sarkoma, limfoma, raka grlića maternice i raka pluća, između ostalog. Kod manjeg dijela pacijenata izaziva alarmantnu pojavu: nekoliko sati do nekoliko dana nakon početka infuzije pacijent postaje zbunjen, agitiran, pospan, ponekad s jasno izraženom psihozom ili bez odgovora na podražaje. Nalazi slikovnih pretraga obično su uredni. Zatim se, u većini slučajeva, klinička slika povuče u roku od nekoliko dana nakon prekida primjene lijeka. Onkolozi ovo nazivaju encefalopatijom izazvanom ifosfamidom, a njena nepredvidivost razlog je zašto se o izvještaju iz 1990-ih, u kojem je plava boja otklonila ovo stanje, i danas raspravlja na bolničkim odjelima.

Pitanje na koje ovaj članak odgovara usko je određeno. Liječi li metilensko plavilo ovu encefalopatiju ili je sprečava i koliko su dokazi snažni? Kratak odgovor glasi da su prikazi primjene kao terapije spašavanja upečatljivi, ali su dokazi slabi, a dokazi o prevenciji još slabiji. Ta razlika je bitna jer se radi o bolničkoj odluci donesenoj pod pritiskom, a ne o odluci o dodatku prehrani donesenoj kod kuće.

Kako se encefalopatija manifestira

Simptomi obično počinju tokom infuzije ifosfamida ili ubrzo nakon nje: dezorijentacija, nemir, halucinacije, somnolencija, povremeno epileptički napadi ili koma. EEG često pokazuje difuzno usporenje. Rizik raste s višim dozama, brzom infuzijom, lošom funkcijom bubrega, niskim albuminom, ranijom bolešću mozga i istovremenom primjenom sedativnih lijekova. Većina epizoda povuče se samo uz potporno liječenje za jedan do tri dana, iako se javljaju i teški ili produženi slučajevi, a ponovna primjena ifosfamida može izazvati novu epizodu.

Taj prirodni tok potrebno je razumjeti prije čitanja bilo kojeg izvještaja o metilenskom plavilu. Lijek primijenjen drugog dana zbunjenosti, nakon kojeg uslijedi oporavak trećeg dana, možda nije imao nikakav učinak. Svaku tvrdnju u nastavku treba procijeniti u odnosu na mogućnost spontanog oporavka.

Odakle potječe ideja o metilenskom plavilu

Grupa iz Berna je 1994. godine u kratkom izvještaju u časopisu Lancet opisala nalaze urina kod pacijenata liječenih ifosfamidom koji su podsjećali na rijedak nasljedni poremećaj mitohondrijskog prijenosa elektrona, s viškom glutarne kiseline i sarkozina, te brzo povlačenje encefalopatije nakon primjene metilenskog plavila. Naknadni pregled mehanizama djelovanja predložio je ne jedan, nego tri mehanizma koja djeluju zajedno.

Prvo, ifosfamid se u jetri razgrađuje u velike količine hloretilamina, koji se konjugira s cisteinom i stvara ciklični spoj koji sadrži sumpor, nazvan ketimin tializina. Taj spoj inhibira flavoproteine u mitohondrijskom respiratornom lancu i blokira normalnu oksidaciju NADH. Metilensko plavilo, kao alternativni akceptor elektrona, može zamijeniti blokirani korak, što je obrazloženje preuzeto iz njegove ranije primjene kod određenih oblika glutarne acidurije.

Drugo, blokirani redoks lanac zajedno s prekomjernim opterećenjem aldehidima nastalim metabolizmom ifosfamida smanjuje omjer NAD prema NADH, što narušava uklanjanje aldehida i proizvodnju glukoze. Metilensko plavilo ponovo oksidira NADH u NAD i tako djelimično uspostavlja tu ravnotežu. Isto prenošenje elektrona u redoks reakcijama osnova je većine njegovih drugih predloženih ćelijskih učinaka, a opći princip po kojem metilensko plavilo prenosi elektrone korisno je razumjeti odvojeno od ove konkretne kliničke primjene.

Treće, metilensko plavilo inhibira enzime amin-oksidaze koji bi inače pretvarali hloretilamin u hloracetaldehid, direktno neurotoksičan i nefrotoksičan metabolit prisutan u slobodnom obliku u plazmi pacijenata liječenih ifosfamidom. Manje hloracetaldehida znači manje posljedičnog oštećenja, uključujući manje narušavanje oksidacije masnih kiselina, što je pokazano u izoliranim mitohondrijama.

Mehanizam je uvjerljiv i neuobičajeno detaljno razrađen. Uvjerljivost nije dokaz, ali objašnjava zašto su onkolozi rane slučajeve shvatili ozbiljno.

Izvještaji o terapiji spašavanja: brzi učinci, ali bez kontrolne grupe

Najčešće citirani slučaj i dalje je izvještaj iz 1995. godine o 68-godišnjoj ženi s rakom grlića maternice koja je postala zbunjena i agitirana nakon primjene 5 g ifosfamida po kvadratnom metru tokom 24 sata. Njen CT nalaz bio je uredan, a EEG je pokazao difuzno usporenje. Primila je 50 mg metilenskog plavila intravenski tokom pet minuta i opisana je kao budna i sposobna za smislen razgovor u roku od deset minuta. Deset minuta je znatno brže od prirodnog toka, zbog čega je ovaj pojedinačni slučaj imao toliku težinu.

Kasnije serije manje su dramatične. U retrospektivnoj seriji od 52 pacijenta liječena ifosfamidom, 12 je razvilo encefalopatiju stepena 2 ili težeg, a osam njih primilo je metilensko plavilo u dozi od 50 mg intravenski šest puta dnevno. Četiri pacijenta potpuno su se oporavila u roku od 24 sata, uključujući jedan teški slučaj u roku od približno sat vremena, još dva do 48 sati, a preostala dva do 72 sata. Međutim, sva četiri pacijenta koja nisu primila metilensko plavilo također su se oporavila u roku od 48 sati, kako su sami autori naveli. U pedijatrijskoj seriji od 15 slučajeva dokaziva korist utvrđena je kod samo jednog od petero liječene djece. U dva slučaja kod odraslih, objavljena 2018. godine i liječena s 50 mg svaka četiri sata, poboljšanje je počelo tek nakon 12 do 16 sati, a povratak u početno stanje uslijedio je nakon dva do tri dana, što se nije razlikovalo od vremenskog toka uz potporno liječenje.

Pregled literature iz 2020. godine obuhvatio je 38 objavljenih slučajeva pacijenata liječenih metilenskim plavilom, od kojih je približno tri četvrtine opisano kao pacijenti s povoljnim odgovorom. Taj podatak zvuči ohrabrujuće dok se ne uzme u obzir da se brzi oporavci objavljuju, a spori često ne. Pristranost objavljivanja čini zbirke prikaza slučajeva boljim od stvarnih rezultata.

Tabela dokaza: razlikujte vrste studija

Tabela u nastavku čini srž ovog pregleda. Prikazi slučajeva mogu samo ukazati na mogući učinak; serije bez kontrolnih grupa mogu samo opisati rezultate; a za ovo pitanje ne postoje randomizirana ispitivanja djelotvornosti.

Nivo dokaza	Studija	Dizajn i pacijenti	Režim primjene metilenskog plavila	Ishod
Prikaz slučaja	Kupfer i sar., Lancet 1994	Početni slučaj liječenja i jedan slučaj profilakse; biohemijski nalaz obrasca nalik glutarnoj aciduriji	Liječenje 50 mg IV; profilaksa oralno	Prijavljeno brzo povlačenje simptoma; drugi pacijent nije imao ponovnu epizodu pri ponovnoj primjeni ifosfamida
Prikaz slučaja	Zulian i sar., N Engl J Med 1995	68-godišnja žena, rak grlića maternice, zbunjenost nakon ifosfamida 5 g/m2 tokom 24 h	50 mg IV tokom 5 min, 1 posto otopina	Budna i sposobna za smislen razgovor u roku od 10 min
Serija slučajeva, retrospektivna s poređenjem s neliječenim pacijentima	Pelgrims i sar., Br J Cancer 2000	52 pacijenta liječena ifosfamidom; 12 s encefalopatijom stepena 2 ili težeg; 8 liječeno, 4 nije	Liječenje 50 mg IV šest puta dnevno; profilaksa 50 mg četiri puta dnevno kod 3 pacijenta	Liječeni: 4 od 8 oporavilo se u roku od 24 h, svi u roku od 72 h. Neliječeni: sva 4 oporavila su se u roku od 48 h
Serija slučajeva	Turner i sar., Clin Oncol 2003	4 akutna slučaja, 2 kasnije primila profilaksu	Često 50 mg oralno tri puta dnevno	Prijavljeno izrazito poboljšanje u roku od 24 h; blaži tok pri ponovnoj primjeni ifosfamida uz profilaksu
Serija slučajeva, pedijatrijska	Dufour i sar., Arch Pediatr 2006	15 pedijatrijskih slučajeva encefalopatije	Liječenje 50 mg IV svaka 4 h; profilaksa svakih 6 h	Procijenjena korist kod 1 od 5 liječenih; 2 od 2 slučaja s profilaksom bez ponovne epizode
Farmakokinetička studija, bez kontrolne grupe za procjenu djelotvornosti	Aeschlimann i sar., Drug Metab Dispos 1998	9 pacijenata s rakom pluća na ifosfamidu, mesni i etopozidu	50 mg oralno tri puta dnevno od večeri prije hemoterapije	Dobro podnošeno; bez značajne promjene u aktivaciji ifosfamida; navedena neuroprotekcija, ali bez kontrolne grupe
Retrospektivna studija s fokusom na profilaksu	Sweiss i sar., Drug Safety 2008	19 pacijenata na visokim dozama ifosfamida; 8 s encefalopatijom; 5 ponovo primilo ifosfamid uz profilaksu	Profilaktičko metilensko plavilo, različiti režimi	Svih 5 pacijenata koji su ponovo primili ifosfamid uz profilaksu ponovo je razvilo encefalopatiju
Retrospektivno poređenje ciklusa	Richards i sar., J Oncol Pharm Pract 2011	166 ciklusa s profilaktičkim metilenskim plavilom, tiaminom ili albuminom u poređenju s ciklusima bez profilakse	Heterogena profilaksa	Encefalopatija u 21.1 posto ciklusa s profilaksom naspram 8.4 posto bez profilakse; vjerovatno utjecaj razlika u indikaciji za profilaksu
Retrospektivna serija	Pedijatrijska serija i serija mladih odraslih iz centra MD Anderson, 2025	24 pacijenta s encefalopatijom; 20 primilo metilensko plavilo	Najčešće 50 mg IV svakih 6 h, medijan 5 doza	19 od 20 oporavilo se tokom 24 do 120 h, bez poređenja s neliječenim pacijentima; ponovna epizoda kod 3 od 5 pacijenata koji su ponovo primili ifosfamid uz profilaksu

Čitanjem kolone s ishodima uočava se dosljedan obrazac: dramatični rani pojedinačni izvještaji, a zatim sve sporiji i raznovrsniji rezultati kako uzorci rastu i pojavljuju se poređenja. To je obilježje intervencije čiji je stvarni učinak, ako postoji, skroman.

Dokazi o profilaksi nisu uvjerljivi

Tvrdnja o prevenciji zaslužuje zasebnu procjenu jer utječe na stvarno propisivanje lijekova. Nakon ranog iskustva iz Berna s oralnim ifosfamidom uz 50 mg metilenskog plavila tri puta dnevno, bez uočene neurotoksičnosti, nekoliko centara pokušalo je profilaksu metilenskim plavilom pri ponovnoj primjeni ifosfamida. Rezultati su neujednačeni. Neki pacijenti koji su ponovo primili ifosfamid imali su blaže epizode ili ih nisu imali; u drugim serijama svi pacijenti koji su ponovo primili ifosfamid uz profilaksu ipak su razvili encefalopatiju, a jedno retrospektivno poređenje utvrdilo je više encefalopatije u ciklusima s profilaksom nego u onima bez nje, gotovo sigurno zato što su pacijenti s najvećim rizikom odabrani za profilaksu.

Autori smjernica to su uočili. Zajednička smjernica evropskih onkoloških i neuroloških društava o neurotoksičnosti zaključila je da nema kontroliranih ispitivanja i da se metilensko plavilo, na osnovu postojećih dokaza, ne može preporučiti za prevenciju ili liječenje. Informacije o propisivanju i neki institucionalni protokoli zauzimaju blaži stav, navodeći da se njegova primjena može razmotriti kod umjerene ili teške encefalopatije. Oba stava opisuju iste podatke; razlikuju se samo u tome koliku težinu dati pojedinačnim izvještajima kada ne postoji bolja opcija.

Kontekst specijalističkog liječenja koji treba poznavati i izvan onkologije

Tri praktične tačke određuju okvir svake odluke uz bolesnički krevet. Prvo, metilensko plavilo se ovdje koristi izvan odobrene indikacije, primjenjuje se intravenski u bolnici, obično 50 mg svaka četiri do osam sati dok se simptomi ne povuku. Nije sredstvo za kućno liječenje i ovaj članak nije vodič za doziranje.

Drugo, metilensko plavilo je inhibitor monoamin-oksidaze A s istaknutim upozorenjem u okviru o serotoninskom sindromu kada se kombinira sa serotonergičkim antidepresivima i određenim opioidima, a serotoninski sindrom prijavljen je upravo tokom liječenja encefalopatije izazvane ifosfamidom. Također je kontraindicirano kod nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika od hemolize. Sigurnosni profil i interakcije te šire pitanje je li primjena metilenskog plavila sigurna kod određenog pacijenta moraju se razmotriti pri donošenju odluke prije otvaranja bilo koje bočice plavila.

Treće, prekid primjene ifosfamida, hidracija, korekcija elektrolita i prateće terapije te isključivanje drugih uzroka zbunjenosti ostaju osnova liječenja. Metilensko plavilo, tamo gdje se koristi, dodaje se toj osnovi, a ne zamjenjuje je. Poznavanje načina čitanja studije o metilenskom plavilu ovdje pomaže: provjerite je li izvještaj imao kontrolnu grupu, kako je određivan stepen encefalopatije, šta se još promijenilo istovremeno i razlikuje li se vrijeme oporavka od poznatog prirodnog toka od jednog do tri dana.

Zaključak

Primjena metilenskog plavila kod encefalopatije izazvane ifosfamidom zasniva se na dosljednom mitohondrijskom mehanizmu, nekoliko pojedinačnih izvještaja o brzom i zaista upečatljivom oporavku te većem broju serija u kojima se liječeni i neliječeni pacijenti oporavljaju u sličnim vremenskim okvirima. Kao terapiju spašavanja kod teške ili produžene encefalopatije, neki onkolozi smatraju ga razumnom opcijom zbog nedostatka alternativa. Dokazi ne podržavaju njegovu primjenu kao rutinske profilakse. Svako ko se susretne s ovim pitanjem, bilo da je pacijent, osoba koja pruža njegu ili kliničar, treba ga posmatrati kao specijalističku odluku u okviru bolničkog liječenja, donesenu za svaki slučaj pojedinačno, a brze oporavke tumačiti kao osnovu za hipotezu, a ne kao dokaz.