বিষণ্নতা ও উদ্বেগের জন্য মিথিলিন ব্লু: ট্রায়ালের প্রমাণ

মিথিলিন ব্লু ১৮৯০-এর দশক থেকে মনোরোগ রোগীদের দেওয়া হয়েছে, ১৯৮০-এর দশক থেকে নিয়ন্ত্রিত ট্রায়ালে পরীক্ষা করা হয়েছে এবং এমন প্রাণী মডেলে অধ্যয়ন করা হয়েছে যা অস্বাভাবিকভাবে পরিষ্কার ডোজ-প্রতিক্রিয়া রেখা তৈরি করে। "methylene blue depression" খোঁজা একজন পাঠক এই তিন ধরনের প্রমাণ একসঙ্গে খুঁজে পান, কিন্তু এগুলোকে আলাদা করে এমন লেবেল ছাড়াই।

এই পার্থক্য গুরুত্বপূর্ণ। মুডের জন্য সম্পূর্ণ নিয়ন্ত্রিত মানব প্রমাণ হলো দুটি ট্রায়াল এবং একটি ল্যাবরেটরি এক্সপোজার পরীক্ষা, এবং উভয় নিবন্ধিত ট্রায়ালই এক দশকের বেশি আগে বন্ধ হয়েছে। এই নিবন্ধে প্রতিটির ফলাফল আলোচনা করা হয়েছে। এটি মুড ডিসঅর্ডারের চিকিৎসা হিসেবে মিথিলিন ব্লু সুপারিশ করে না।

কেন একটি রং মুড গবেষণায় চলে এলো

মিথিলিন ব্লু ছিল ওষুধ হিসেবে ব্যবহৃত প্রথম সম্পূর্ণ সিন্থেটিক যৌগ। Monoamine oxidase A, সংক্ষেপে MAO-A, সেরোটোনিন ভেঙে দেয়, এবং এটি ব্লক করা ওষুধগুলো প্রতিষ্ঠিত অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট। Ramsay, Dunford, এবং Gillman বিশুদ্ধ মানব MAO-A-এর ওপর প্রভাব পরিমাপ করেন এবং প্রায় 27 ন্যানোমোলারের একটি inhibition constant, বিপরীতযোগ্য inhibition সহ, রিপোর্ট করেন। MAO-B-এর জন্য পঞ্চাশ গুণের বেশি ঘনত্ব প্রয়োজন হয়। একই অণু nitric oxide synthase এবং guanylate cyclase-ও বাধা দেয়, যে কারণে Delport এবং সহকর্মীদের 2017 সালের পর্যালোচনা অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট কার্যকে একটি রিসেপ্টরের ফল নয়, বরং বহু-লক্ষ্যভিত্তিক হিসেবে বিবেচনা করে।

এটি ব্যাখ্যা করে কেন প্রাণী গবেষণার ফলাফল একই সঙ্গে আশাব্যঞ্জক এবং অদ্ভুত। ইঁদুরে মিথিলিন ব্লু forced swim test-এ শুধুমাত্র নির্দিষ্ট ডোজ সীমার মধ্যে অ্যান্টিডিপ্রেসেন্টের মতো আচরণ তৈরি করে: Eroglu এবং Caglayan 15 এবং 30 mg/kg-এর মধ্যে প্রভাব পান এবং 60 mg/kg-এ কোনো প্রভাব পাননি, উদ্বেগ কমানোর আচরণের ক্ষেত্রেও একই inverted U দেখা যায়। Dorsal periaqueductal gray-তে microinjection 30 nanomoles-এ কাজ করেছে এবং এর বাইরে করেনি। এটি hormesis, এবং এই ধরনের রেখা ঊর্ধ্বমুখীভাবে অনুমান করা যায় না।

১৯৮০-এর দশকের ট্রায়াল এবং যে placebo dose হয়তো placebo ছিল না

Naylor এবং সহকর্মীরা bipolar disorder থাকা 31 জন রোগীর মধ্যে একটি দুই বছরের double-blind crossover পরিচালনা করেন, যেখানে lithium চলমান থাকা অবস্থায় 300 mg প্রতিদিনের সঙ্গে 15 mg প্রতিদিন তুলনা করা হয়। সতেরোজন সম্পন্ন করেন, এবং উচ্চ ডোজে বিষণ্নতা উল্লেখযোগ্যভাবে কম গুরুতর ছিল।

ডিজাইনে একটি সমস্যা রয়েছে যা বোঝা গুরুত্বপূর্ণ, কারণ এটি বারবার দেখা যায়। 15 mg প্রতিদিনকে "placebo" বাহু হিসেবে বেছে নেওয়া হয়েছিল এই ধারণায় যে এটি নিষ্ক্রিয়। পরে লেখকেরা "blinding নিয়ে সন্দেহ এবং 15 mg methylene blue প্রতিদিনকে placebo হিসেবে বিবেচনা করা যায় কি না সে বিষয়ে অনিশ্চয়তা" নথিভুক্ত করেন। মিথিলিন ব্লু প্রস্রাবকে নীল-সবুজ করে, তাই crossover-এর প্রতিটি রোগী উভয় সময়েই দৃশ্যমানভাবে সক্রিয় একটি রং গ্রহণ করছিলেন। যদি কম ডোজ নিষ্ক্রিয় না হয়, তাহলে ট্রায়ালটি দুটি সক্রিয় ডোজের তুলনা করেছে।

আরেকটি ছোট ট্রায়ালে গুরুতর বিষণ্নতাজনিত অসুস্থতায় 35 জন রোগীর মধ্যে 15 mg প্রতিদিনের সঙ্গে প্রকৃত placebo-এর তুলনা করা হয় তিন সপ্তাহ ধরে, এবং মিথিলিন ব্লুতে উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি উন্নতি পাওয়া যায়। তিন সপ্তাহ এবং পঁয়ত্রিশ জন রোগী একটি বাস্তব সংকেত, তবে এটি ছোট।

বাইপোলার crossover ট্রায়াল: সবচেয়ে শক্তিশালী মানব প্রমাণ

সবচেয়ে তথ্যবহুল ট্রায়াল হলো 2017 সালের Alda এবং সহকর্মীদের গবেষণা, যা NCT00214877 হিসেবে নিবন্ধিত। Bipolar I বা II disorder থাকা 37 জন অংশগ্রহণকারী, সবাই প্রধান mood stabilizer হিসেবে lamotrigine নিচ্ছিলেন, এবং অধিকাংশের হালকা বা মাঝারি অবশিষ্ট উপসর্গ ছিল। ডিজাইনটি ছিল double-blind crossover: তিন মাস 15 mg প্রতিদিন বনাম তিন মাস 195 mg প্রতিদিন, এলোমেলো ক্রমে। লেখকেরা কম-ডোজ comparator বেছে নেওয়ার কারণ স্পষ্টভাবে বলেছেন: "আমরা এই ডিজাইন বেছে নিয়েছি কারণ methylene blue প্রস্রাবের রং পরিবর্তন করে, তাই আমরা প্রচলিত placebo ব্যবহার করতে পারিনি।"

27 জন রোগীর completers analysis-এ:

উচ্চ ডোজে বিষণ্নতা বেশি উন্নত হয়, Hamilton Depression Rating Scale-এ effect size 0.71 (95% CI 0.15 থেকে 1.25, P = 0.034) এবং Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-এ 0.80 (95% CI 0.27 থেকে 1.30, P = 0.020)।
উচ্চ ডোজে উদ্বেগ বেশি উন্নত হয়, Hamilton Anxiety Rating Scale-এ effect size 0.79 (95% CI 0.22 থেকে 1.33, P = 0.028)। Psychic anxiety আইটেমগুলো প্রভাব বহন করে; somatic anxiety শুধুমাত্র intent-to-treat analysis-এ তাৎপর্যপূর্ণ হয়।
ম্যানিক উপসর্গ কম এবং স্থিতিশীল ছিল, hypomania বা mania-এর দিকে কোনো পরিবর্তন হয়নি।
ছয়টি কাজের কোনো ক্ষেত্রেই cognition পরিবর্তিত হয়নি, যার মধ্যে verbal learning, executive function এবং recollection memory অন্তর্ভুক্ত।

37 জনের মধ্যে দশজন বাদ পড়েন, একজন নীল প্রস্রাবের কারণে, একজন উদ্বেগ বৃদ্ধির কারণে এবং একজন ক্লিনিক্যাল অবনতির পরে। পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলো ক্ষণস্থায়ী এবং হালকা ছিল, প্রধানত urinary tract burning, diarrhea, nausea এবং headache। 20 থেকে 27 জন অংশগ্রহণকারী পুরো সময়ে antidepressant বা antipsychotic গ্রহণ করছিলেন, এবং ট্রায়ালে serotonergic toxicity রিপোর্ট করা হয়নি।

জনসংখ্যাটি গুরুতর বিষণ্নতায় আক্রান্ত ছিল না। শুরুতে Montgomery-Asberg স্কোর ছিল 12.7, যার সর্বোচ্চ 60, এবং 17-item Hamilton স্কোর ছিল 7.6: স্থিতিশীল রোগীদের অবশিষ্ট উপসর্গ, major depressive disorder নয়। উদ্বেগ চিকিৎসা নিয়ে একটি স্বাধীন 2021 systematic review of anxiety treatment in remitted bipolar disorder দশটি randomized trial-এর মধ্যে ইতিবাচক উদ্বেগ ফলাফলসহ মাত্র দুটি pharmacological study-এর একটি হিসেবে এই ট্রায়ালকে গণনা করে এবং উল্লেখ করে যে বেশি dropout ও লক্ষণীয় পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া blinding-কে ক্ষতিগ্রস্ত করতে পারে।

একমাত্র নিয়ন্ত্রিত মানব উদ্বেগ পরীক্ষা

মিথিলিন ব্লু এবং উদ্বেগের ওপর প্রথম নিয়ন্ত্রিত মানব পরীক্ষা চিকিৎসা ট্রায়াল ছিল না, বরং memory-consolidation experiment ছিল। Telch এবং সহকর্মীরা উল্লেখযোগ্য claustrophobic fear থাকা প্রাপ্তবয়স্কদের নিয়োগ করেন, যাদের প্রত্যেকে একটি বন্ধ কক্ষে ছয়টি পাঁচ মিনিটের exposure trial সম্পন্ন করেন। এর পরপরই, এবং শুধুমাত্র এর পরেই, তারা double-blind পদ্ধতিতে 260 mg methylene blue বা placebo পান। এক মাস পরে ভিন্ন কক্ষে পুনরায় পরীক্ষা করে দেখা হয় ভয় ফিরে আসে কি না।

ফলাফলটি দলভেদে আলাদা ছিল। যারা exposure session শেষ করার সময় অল্প ভয় অনুভব করেছিলেন, তারা methylene blue-তে সেই উন্নতি উল্লেখযোগ্যভাবে ভালোভাবে ধরে রেখেছিলেন, অন্যদিকে যারা তখনও ভীত ছিলেন তারা placebo-এর তুলনায় খারাপ ফল পান। ওষুধটি যে শিক্ষা হয়েছে তা বাড়িয়ে দেয় বলে মনে হয়, তাই যে session ভয়কে সংহত করেছিল তা আরও ভয় তৈরি করে। Contextual memory যেকোনো ক্ষেত্রেই উন্নত হয়েছিল, যা নিশ্চিত করে যে ওষুধটি মস্তিষ্কে পৌঁছেছিল। একই protocol-এ একই ডোজ একটি ভিন্ন ফল তৈরি করেছে একটি মাত্র পরিবর্তনশীলের ওপর নির্ভর করে, যা কেন exposure session-এর মান এই ফল নির্ধারণ করে বিষয়টির মূল।

PTSD ট্রায়াল এবং স্বাধীন মূল্যায়ন

বড় follow-up ছিল Zoellner এবং সহকর্মীদের chronic PTSD-তে randomized trial, যা NCT01188694 হিসেবে নিবন্ধিত। 42 জন রোগী পাঁচটি দৈনিক imaginal exposure session-এর পরে methylene blue 260 mg, একই সময়সূচির placebo, অথবা একটি waitlist পান, যারা পরে standard prolonged exposure পেয়েছিলেন।

প্রাথমিক ফলাফলে, independent-evaluator-rated PTSD Symptom Scale-এ methylene blue placebo থেকে আলাদা হয়নি। পোস্ট করা registry ফলাফলে methylene blue-তে post-treatment score 17.10 এবং placebo-তে 14.67 দেখা যায়, উভয়ই শুরুতে প্রায় 32 থেকে উন্নত। পার্থক্য placebo-এর পক্ষে ছিল।

দুটি secondary finding অন্য দিকে গিয়েছিল। Methylen blue গ্রহণকারীদের মধ্যে বেশি রোগী treatment responder হিসেবে মূল্যায়িত হন, যেখানে number needed to treat ছিল 7.5, এবং quality of life effect size 0.58 সহ উন্নত হয়। উপকার working memory capacity-এর ওপর নির্ভর করেছিল, trauma-related beliefs পরিবর্তনের ওপর নয়।

Trauma-focused psychotherapy-তে pharmacological memory modulation নিয়ে 2023 systematic review পরে methylene blue-কে সেই এজেন্টগুলোর মধ্যে রেখেছে যেগুলো PTSD symptom reduction-এ উল্লেখযোগ্য প্রভাব দেখায়নি। বর্তমান স্বাধীন মূল্যায়ন হলো: এটি খণ্ডন করা হয়নি, প্রতিষ্ঠিতও নয়, এবং গবেষণা protocol-এর বাইরে ব্যবহারের জন্য যথেষ্ট শক্তিশালী নয়।

জনসংখ্যাগুলোর পার্থক্য

শেষ কলামটি দ্বিতীয়টির সঙ্গে তুলনা করুন, abstract-এর সঙ্গে নয়।

প্রশ্ন	কাদের নিয়ে গবেষণা করা হয়েছে	ডোজ এবং ওষুধের প্রসঙ্গ	কী পরিবর্তন হয়েছে
একটি adjunct কি অবশিষ্ট bipolar উপসর্গে সাহায্য করে?	Bipolar I বা II disorder থাকা 37 জন প্রাপ্তবয়স্ক, অধিকাংশের হালকা উপসর্গ	195 mg/day বনাম 15 mg/day, প্রতিটি তিন মাস, crossover, lamotrigine চলমান	উচ্চ ডোজে বিষণ্নতা ও উদ্বেগ স্কোর উন্নত; mania এবং cognition অপরিবর্তিত
কম ডোজ গুরুতর বিষণ্নতায় সাহায্য করে কি?	গুরুতর depressive illness থাকা 35 জন রোগী	15 mg/day বনাম placebo, তিন সপ্তাহ	ছোট, স্বল্পমেয়াদি, একক-comparator ট্রায়ালে placebo-এর তুলনায় বেশি উন্নতি
এটি উদ্বিগ্ন মানুষের fear extinction শক্তিশালী করে কি?	Laboratory exposure protocol-এ claustrophobic fear থাকা 42 জন প্রাপ্তবয়স্ক	ছয়টি সংক্ষিপ্ত exposure trial-এর পরে একক 260 mg ডোজ	কম-ভয়ের session-এর পরে এক মাসের fear retention ভালো, বেশি-ভয়ের session-এর পরে খারাপ
এটি PTSD চিকিৎসা উন্নত করে কি?	Imaginal exposure গ্রহণকারী chronic PTSD থাকা 42 জন রোগী	পাঁচটি দৈনিক session-এর পরে 260 mg	প্রাথমিক severity measure-এ পার্থক্য নেই; বেশি treatment responder

এই ট্রায়ালগুলোর কোনোটিই methylene blue-কে major depressive disorder-এর standalone treatment হিসেবে পরীক্ষা করেনি, এবং ClinicalTrials.gov-তে depressive বা anxiety disorder-এ নতুন কোনো interventional study নেই যা উপরের দুইটির চেয়ে নতুন, যেগুলো 2003 এবং 2009 সালে নিবন্ধিত হয়েছিল। যে কেউ methylene blue-কে প্রমাণিত antidepressant হিসেবে বর্ণনা করলে, তিনি একটি সম্ভাব্য mechanism এবং একটি ছোট ইতিবাচক ট্রায়ালের ওপর ভিত্তি করে থাকা hypothesis বর্ণনা করছেন। কোনো ট্রায়াল manic switch রিপোর্ট করেনি।

পারস্পরিক ক্রিয়া ঝুঁকি হলো সতর্ক থাকার কারণ

Methylene blue MAO-A বাধা দেয়। এটি মুডের জন্য আকর্ষণীয় হওয়ার কারণ, এবং একই সঙ্গে অন্যান্য serotonergic medicine, যার মধ্যে অধিকাংশ antidepressant অন্তর্ভুক্ত, এর পাশে এটি ঝুঁকিপূর্ণ হওয়ার কারণ। একটি reuptake inhibitor-এর সঙ্গে একটি MAO inhibitor যোগ হলে দুটি পৃথক পথে serotonergic activity বৃদ্ধি পায়, এবং এই সংমিশ্রণ serotonin toxicity সৃষ্টি করতে পারে, যা কখনও কখনও মারাত্মক হয়।

Intravenous product-এ এ বিষয়ে boxed warning রয়েছে। FDA 2011 সালে এই interaction সম্পর্কে সতর্ক করেছিল এবং পরে intravenous administration ও নির্দিষ্ট antidepressant-এর দিকে গুরুত্ব সীমিত করে। Methylene blue কিছু urinary analgesic product-এর উপাদানও, যার মাধ্যমে এক রোগীর oral case তৈরি হয়েছিল যিনি একাধিক serotonergic medicine গ্রহণ করছিলেন। Drug interaction guide ওষুধের শ্রেণি এবং route অনুযায়ী ঝুঁকি ব্যাখ্যা করে।

কোনো mood trial এই উদ্বেগের বিরোধিতা করে না, তবে কোনোটি এটি চূড়ান্তও করে না। উভয় ট্রায়ালেই বেশিরভাগ রোগী অতিরিক্ত psychiatric medication গ্রহণ করছিলেন এবং কোনো serotonergic toxicity রিপোর্ট করা হয়নি, যা ছোট, পর্যবেক্ষিত ট্রায়ালের মধ্যে আশ্বস্তকারী, তবে স্ব-নির্দেশিত সংমিশ্রণের জন্য নিরাপত্তা সীমা নয়। Serotonin toxicity-তে agitation বা confusion, fever বা অতিরিক্ত ঘাম, দ্রুত হৃদস্পন্দন, tremor, muscle stiffness এবং অনিচ্ছাকৃত jerking দেখা দিতে পারে, এবং এটি বাড়িতে মূল্যায়ন করার মতো অবস্থা নয়।

পণ্যের grade কেন গুরুত্বপূর্ণ

একই label থাকা দুটি বোতলেও অন্য উপাদানের পার্থক্য থাকতে পারে। USP monograph-এর সঙ্গে সামঞ্জস্য হলো যা একজন ক্রেতা যাচাই করতে পারেন, এবং যে পণ্য এই মান পূরণ করে না তা সম্ভবত textile-grade material, যাতে organic impurities যেমন Azure B এবং Azure C, residual solvents এবং heavy metals থাকতে পারে, যেগুলোর মাত্রা pharmaceutical specification দ্বারা সীমাবদ্ধ করা হয়।

"Third-party tested" শব্দ ব্যবহারকারী অধিকাংশ বিক্রেতা শুধুমাত্র heavy metals পরীক্ষা করেন এবং সেই একক panel-কে এমনভাবে উপস্থাপন করেন যেন এটি সম্পূর্ণ specification পূরণ করে। Blupreme সম্পূর্ণ USP specification পরীক্ষা করে: identity, purity, organic impurities, residual solvents, elemental impurities, residue on ignition, microbial limits এবং bacterial endotoxins, এবং প্রতি lot অনুযায়ী certificate of analysis প্রকাশ করে। একটি সঠিকভাবে পড়া মানে lot number, laboratory, methods এবং limits পরীক্ষা করা, শুধু pass mark দেখা নয়।

সৎ সারসংক্ষেপ

Bipolar trial হলো সবচেয়ে শক্ত