Метиленово синьо и следоперативна когниция: изпитвания при хора и механизми при животни

След голяма операция по-възрастните хора понякога мислят по-неясно, отколкото преди нея. Близките го забелязват. Клиницистите го измерват. Въпросът е дали метиленовото синьо, приложено около момента на анестезията, защитава мозъка. Два вида доказателства разглеждат този въпрос и отговарят на различни негови части. Периоперативно изпитване при хора съобщава какво се е случило с пациентите. Модел с възрастни мишки предлага обяснение как защитата би могла да действа вътре в невроните. Нито едното не замества другото.

Първата стъпка е да разграничим два резултата, които често се смесват.

Делириумът и измереният когнитивен спад са различни понятия

Следоперативният делириум е остро, колебаещо се нарушение на вниманието и осъзнаването. В един час пациентът е с ясно съзнание, а в следващия е объркан. Болниците го установяват с инструменти за оценка при леглото на пациента, като 3D-CAM, обикновено повече от веднъж дневно, защото еднократна проверка може да го пропусне.

Следоперативната когнитивна дисфункция е нещо друго. Тя представлява измерен спад в стандартизирани тестове спрямо собственото предоперативно изходно ниво на пациента, обхващащ паметта, вниманието и изпълнителните функции. Тестването се извършва дни или седмици по-късно. Пациентът може да има едното без другото.

Това разграничение е важно, защото двата резултата се измерват с различни инструменти, в различни моменти и от различни оценители. Когато едно изпитване съобщава и за двата, разглеждайте ги като две отделни твърдения. Основни насоки за този подход към четенето на публикации за изпитвания са представени в как да четем изследванията за метиленовото синьо.

Как е проведено изпитването при хора

Основните доказателства при хора идват от открито рандомизирано изпитване в болница Huashan, публикувано в Journal of Clinical Anesthesia през 2021. В него са включени 248 пациенти на възраст от 60 до 80 години, подложени на планова голяма несърдечна операция, с изключение на неврохирургични операции, включително гръдни, ортопедични, урологични и големи коремни процедури. Половината са получили метиленово синьо 2 mg/kg интравенозно, разредено до 50 mL и инфузирано в рамките на 60 минути непосредствено след въвеждането в анестезия. Другата половина са получили 50 mL физиологичен разтвор по същата схема.

Делириумът е бил първичният краен показател. Оценителите са провеждали скрининг с 3D-CAM два пъти дневно, през интервал от поне шест часа, от следоперативен ден 1 до ден 5 или до изписването, и са оценявали положителните резултати със скалата Memorial Delirium Assessment Scale. Объркаността в залата за възстановяване след анестезия е била записвана отделно като делириум при събуждане от анестезия. Когницията е била вторичният краен показател: стандартизирана тестова батерия в деня преди операцията и отново около следоперативен ден 7, като спадът е бил определен като влошаване с повече от едно стандартно отклонение в поне два теста. Това е ранен спад, който днес обикновено се нарича забавено неврокогнитивно възстановяване. На третия месец изследователите са използвали телефонен скрининг, TICS-m, но не е имало предоперативно изходно измерване с TICS-m за сравнение.

Ранните резултати са били в полза на метиленовото синьо. Делириум е възникнал при 9 от 124 пациенти, получили метиленово синьо (7.3 процента), спрямо 30 от 124 в контролната група (24.2 процента), с коригирано отношение на шансовете 0.24 и 95-процентен доверителен интервал от 0.11 до 0.53. Ранен когнитивен спад е настъпил при 20 от 124 (16.1 процента) спрямо 49 от 122 (40.2 процента). Делириумът при събуждане от анестезия в залата за възстановяване е бил сходен между групите — приблизително 18 спрямо 23 процента. На третия месец резултатите от телефонния тест са били почти идентични (медиани 34.5 и 34.0), без статистически значима разлика.

Тези числа трябва да се разглеждат заедно с ограниченията им. Изпитването изрично е било открито. Анестезиолозите са знаели разпределението по групи, а метиленовото синьо оцветява урината в синьо-зелено за три до пет дни, което може да разкрие групата на пациентите и оценителите. Изпитването е проведено в един център. Проследяването на когницията с подходящо изходно тестване е продължило около седмица; телефонният скрининг на третия месец не може да покаже промяна спрямо изходното ниво, защото няма изходен резултат от телефонен тест. Събитията, представени в таблиците, като гадене, повръщане и замайване, са били сходни между групите и при нито един пациент не е съобщен серотонинов синдром или клинично значима хемолитична анемия. Повишената температура е била по-честа при метиленовото синьо (16 от 124 спрямо 3 от 124). Нарушена чернодробна функция е наблюдавана и в двете групи и е била свързана със случаите на хепатектомия.

Какво добавя моделът с възрастни мишки

Отделно изследване при 18-месечни мишки поставя въпрос за механизма, а не клиничен въпрос. Четиридесет и пет мъжки мишки C57BL/6J са били разделени на три групи по петнадесет: само кислород, 3 процента севофлуран за два часа или същата експозиция на севофлуран, предшествана два часа по-рано от еднократно интраперитонеално инжектиране на метиленово синьо 5 mg/kg. Ученето и паметта са били изследвани с водния лабиринт на Морис, а хипокампалната тъкан е била изследвана за формата на митохондриите и за белтъци, регулиращи митохондриалното делене.

Севофлуранът е повишил нивото на протеазата SENP3, отстранил е малък модифициращ белтък (SUMO2/3) от регулатора на деленето Drp1, предизвикал е фрагментация на митохондриите и е влошил представянето в лабиринта. Предварителното приложение на метиленово синьо е обърнало всяко звено от тази верига: по-малко деSUMOилиране на Drp1, по-малко фрагментация и по-добри резултати за паметта. Авторите представят статуса на SUMOилиране на Drp1 като превключвател, свързващ експозицията на анестетик с митохондриално и когнитивно увреждане.

Това е конкретен, проверим механизъм и той прави наблюдавания при хора сигнал по-малко изненадващ от биологична гледна точка. Но обърнете внимание какво този модел не представлява. Това са били възрастни, но иначе здрави мишки, подложени само на анестезия, без операция и без съпътстващи заболявания. Лекарството е било инжектирано в коремната кухина два часа преди експозицията — схема с предварително приложение, различна от клиничната инфузия след въвеждането в анестезия. Доказателствата от хипокампалната тъкан на мишки не установяват, че същият механизъм обяснява резултата при хората.

Двете изследвания едно до друго

Втори, по-мащабен протокол очертава по-ясно посоката на развитие на тази област. Регистрираното изпитване при панкреатична хирургия NCT04529265 е планирало включването на 314 пациенти на възраст от 55 до 80 години, двойно заслепяване на участниците и оценителите на резултатите и две интраоперативни дози с общо количество 3 mg/kg, с делириум по време на хоспитализацията като първичен краен показател и когниция на ден 7, възпалителни маркери и по-продължително онкологично проследяване като вторични. Записът в регистъра показва приключване през декември 2024, а впоследствие резултатите са публикувани в Journal of Clinical Anesthesia през 2026. Това повторение със заслепяване е изследването, което трябва да се следи, преди находката от откритото изпитване да се приеме за окончателно установено твърдение.

Безопасността в операционната не може да се пренася към домашната употреба

Всички когнитивни резултати по-горе идват от интравенозно приложение под наблюдение по време на операция. Тази среда включва анестезиолози, монитори, лекарства за реанимация и проверка за взаимодействия с други лекарства. Нищо от това не може да се пренесе към пероралната употреба у дома.

Две предупреждения са специфични. Метиленовото синьо инхибира моноаминооксидазата, така че съчетаването му със серотонинергични антидепресанти може да предизвика серотонинов синдром — риск, посочен в рамкирано предупреждение в информацията за предписване на инжекционната форма; взаимодействащите лекарства са описани подробно в лекарствени взаимодействия на метиленовото синьо. Пациентите с дефицит на G6PD са изложени на риск от хемолиза. Синьото оцветяване на урината и кожата, само по себе си безвредно, е и причината бъдещите изпитвания да полагат повече усилия за заслепяване, отколкото откритото изследване. Общите принципи за безопасност при работа и избор на източник са обобщени в основни принципи за безопасност на метиленовото синьо.

Извод

Едно открито изпитване при по-възрастни хирургични пациенти съобщава за значително по-малко делириум и по-малко ранен измерен спад след еднократна интраоперативна интравенозна доза, без разлика в когницията на третия месец и със слабостите на заслепяването, които самите автори посочват. Модел на анестезия при възрастни мишки предоставя последователно митохондриално обяснение как би могла да възникне такава защита. Разглеждайте ги като две отделни твърдения: клиничен сигнал, който очаква повторение със заслепяване, и механизъм, който очаква потвърждение при хора. Читателите, които следят по-широко резултатите за паметта при стареене, може да се интересуват и от метиленовото синьо и паметта при стареене.