Ползи от метиленовото синьо за сърцето: тъканни, животински и клинични данни

В рамките на една седмица читател попада на две твърдения. Според едното метиленовото синьо подобрява митохондриалното дишане в сърцата на плъхове с диабет. Според другото то се използва в болници във връзка със сърдечни операции. Естественият извод е, че метиленовото синьо има ползи за сърцето при сърдечна недостатъчност или осигурява обща сърдечна защита.

Този извод смесва три отделни понятия. Първото е биохимичен ефект в изолирани митохондрии. Второто е промяна в химичните процеси в тъкан извън организма. Третото е клиничен резултат при пациент, например по-малко симптоми, по-малко посещения в болница или по-дълга преживяемост. Всяко от тях се оценява по различен начин. Резултат на едно ниво не се пренася автоматично на следващото.

Тази статия разглежда тези нива поотделно. Тя обхваща изследвания на сърдечни митохондрии, човешки сърдечносъдови тъкани и животни с ненарушен организъм, както и отделния болничен контекст, в който метиленовото синьо влияе върху кръвообращението.

Матрица на доказателствата за сърцето

Таблицата е основният ориентир по тази тема. Тя разглежда отделно изолирани тъканни препарати, животни с ненарушен организъм и клинични условия, защото те отговарят на различни въпроси.

Ниво на доказателствата	Какво е изследвано	Какво се е променило	Какво не установява
Изолирани сърдечни митохондрии от плъхове с диабет и здрави плъхове	Еднократно добавяне на метиленово синьо с концентрация 0.1 микромолар към митохондрии, снабдени със субстрати за комплекс I или комплекс II	Кислородната консумация се повишава и при двата вида субстрати. Отделянето на водороден пероксид се повишава със субстрати за комплекс I и намалява със сукцинат, субстрат за комплекс II. Задържането на калций не се променя.	Не показва подобрена помпена функция, симптоми или преживяемост при жив пациент. В препарата няма коронарен кръвоток, регулация на кръвното налягане, бъбреци, нерви или лекарствени взаимодействия.
Сърце на плъх с диабет в ненарушен организъм, продължително прилагане	Метиленово синьо по 10 mg на kg дневно с ехокардиография, хемодинамично изследване, респирометрия и протеомика	Окислението на NADH се увеличава, NAD се повишава, активността на сиртуин 3 се повишава, а ацетилирането на лизин намалява на 83 места в 34 митохондриални белтъка. Окислението на мастни киселини се променя и сърдечната функция се подобрява при животните с диабет. Самият свързан с диабета дефект на комплекс I не е коригиран.	Не установява лечение на сърдечна недостатъчност с метиленово синьо при хора. Видът животно, моделът на диабет, дозата и сурогатните крайни показатели не позволяват пряко пренасяне към сърдечната недостатъчност при хора.
Човешка мастна тъкан около сърцето и съдовете, ex vivo	Епикардна и периваскуларна мастна тъкан от 25 пациенти със сърдечна недостатъчност, подложени на сърдечна операция, инкубирана с метиленово синьо с концентрация 0.1 микромолар за 24 часа	Налице са и двете изоформи на моноаминооксидазата, предимно MAO-A. Метиленовото синьо намалява експресията на MAO и реактивните кислородни видове. Добавеният серотонин увеличава водородния пероксид чрез MAO-A, а метиленовото синьо частично обръща това увеличение.	Тъкан извън организма не е клинично изпитване на лечение. Не показва, че приемът на метиленово синьо подобрява камерната функция или клиничните резултати.
Кучета в съзнание с ненарушен организъм при физическо натоварване	Натоварваща доза, последвана от непрекъсната инфузия на ново метиленово синьо при натоварване на бягаща пътека, в сравнение с физиологичен разтвор	Артериалното съотношение лактат към пируват намалява, което показва редокс промяна, докато сърдечният дебит, сърдечната честота, съкратимостта, артериалното налягане и катехоламиновите реакции при натоварване остават непроменени.	Не подкрепя подобрение на капацитета за физическо натоварване или на сърдечната функция вследствие на редокс промяна. Кучетата нямат клинична сърдечна недостатъчност.
Болнични хемодинамични условия	Интравенозно метиленово синьо при вазоплегия след сърдечна операция, като допълващо лечение при септичен шок и като одобрено лечение на придобита метхемоглобинемия	Средното артериално налягане и съдовото съпротивление могат да се повишат, а необходимостта от вазопресори може да намалее в подбрани случаи на вазодилататорен шок. Метхемоглобинът намалява при метхемоглобинемия, което възстановява преноса на кислород.	Краткосрочното интравенозно подпомагане на налягането или преноса на кислород не е доказателство за продължително перорално лечение на коронарна болест, атеросклероза или сърдечна недостатъчност. Пътят на приложение, дозата, продължителността и заболяването са различни.

Първо прочетете последната колона. Тя съдържа корекцията в начина на мислене, която повечето публикации за твърденията за метиленовото синьо и сърцето пропускат.

Какво показват изолираните сърдечни митохондрии

Изследването на сърцето при диабет използва митохондрии, извлечени от здрави плъхове и от плъхове с диабет, предизвикан със стрептозотоцин. Респирометрия с висока разделителна способност измерва използването на кислород. Флуоресцентни анализи измерват водородния пероксид и калциевата регулация.

Важният неочакван резултат е зависимостта от субстрата. При глутамат и малат, които подават електрони към комплекс I, метиленовото синьо повишава дишането, но също и отделянето на водороден пероксид. При сукцинат, който подава електрони към комплекс II, то повишава дишането и намалява водородния пероксид. Следователно определението „антиоксидант“ не описва цялостното му действие. Дали реактивните кислородни видове се увеличават или намаляват, зависи от това кой дихателен път е активен и от редокс състоянието на коензим Q.

Свързано проучване при плъхове с диабет дава по-подробно обяснение на механизма. Метиленовото синьо действа като алтернативен преносител на електрони. То подпомага окислението на NADH до NAD, което повишава активността на митохондриалната деацетилаза сиртуин 3. Този ензим премахва ацетилни групи от лизиновите остатъци в митохондриалните белтъци. Протеомният анализ установява по-ниско ацетилиране в белтъци, участващи в транспорта и окислението на мастни киселини, цикъла на трикарбоксилните киселини, електронния транспорт и метаболизма на аминокиселините, както и в транспортни белтъци. Сърдечната функция се подобрява при третираните плъхове с диабет, въпреки че основният дефект на комплекс I остава.

Мислете за това като за пренасочване на електрони, а не просто като за улавяне на радикали. Ръководството за митохондриалния електронен транспорт поставя тази идея за пренасочване в контекста на цялата верига. Това остава обяснение на тъканно ниво, а не предписание.

Какво добавя човешката сърдечна тъкан и какво не може да добави

Изследването върху човешки тъкани се приближава с една стъпка до пациентите, без да се превръща в клинично изпитване на лечение. Хирурзи събират епикардна мастна тъкан, която се намира непосредствено върху сърцето, и периваскуларна мастна тъкан, която обгражда съдовете, от пациенти със сърдечна недостатъчност. В лабораторията пробите са инкубирани с ниска концентрация на метиленово синьо за един ден.

И двете тъкани експресират ензими моноаминооксидази, предимно формата MAO-A. Тези ензими могат да генерират реактивни кислородни видове локално. Метиленовото синьо намалява експресията на MAO и понижава показателите за оксидативен стрес. Когато изследователите добавят серотонин, субстрат на MAO-A, водородният пероксид се повишава. Метиленовото синьо частично обръща това повишение.

Това е важно, защото мастната тъкан около сърцето и съдовете вече се разглежда като активен източник на възпалителни и оксидативни сигнали при кардиометаболитни заболявания, а не като инертен пълнеж. Изследването установява правдоподобен ефект на метиленовото синьо в този компартмент в реална човешка тъкан.

Ограничението обаче остава. Двадесет и пет хирургични проби, третирани извън организма за 24 часа, не могат да покажат, че погълнатото метиленово синьо достига този компартмент в ефективна концентрация, остава там безопасно, променя сърдечната функция или влияе върху клиничните резултати. За общите принципи зад това ограничение вижте как да четем изследванията за метиленовото синьо.

Какво показва изследването при физическо натоварване върху животни с ненарушен организъм

Проучването при кучета е ценно предимно като отрицателен резултат. Кучета в съзнание тичат на бягаща пътека при две нива на натоварване. Една група получава физиологичен разтвор. Друга получава натоварваща доза метиленово синьо, последвана от непрекъсната инфузия. Трета получава метиленово синьо без физическо натоварване.

Метиленовото синьо действително понижава артериалното съотношение лактат към пируват, показател, свързан с баланса между NADH и NAD. Сърдечният дебит, сърдечната честота, налягането и показателите за съкратимост в покой се променят слабо. При натоварване сърдечният дебит се удвоява, а използването на кислород от целия организъм се увеличава три до четири пъти и в групата с физиологичен разтвор, и в групата с метиленово синьо. Метиленовото синьо не променя връзката между сърдечния дебит и кислородната консумация.

На концептуално ниво редокс процесите се променят, но помпената функция — не. Биохимична промяна не е задължително да промени интегриран отговор като сърдечния дебит при натоварване. Това разграничение е пряко свързано с твърденията, че по-добрите митохондриални показатели непременно означават по-силно сърце при физическа активност.

Болничната употреба е различна от продължителното лечение

Болниците използват интравенозно метиленово синьо в три ситуации, които звучат свързани със сърцето, но изследват различни въпроси.

Първо, вазоплегията след сърдечна операция означава тежка загуба на съдов тонус въпреки адекватната помпена функция. В изпитванията обикновено се използват около 1.5 до 2 mg на kg интравенозно като еднократна инфузия. Повтарящият се резултат е по-високо средно налягане и съдово съпротивление с по-ниска необходимост от вазопресори, без последователно повишение на сърдечния дебит. Подробният преглед на изпитванията е на страницата с доказателства за вазоплегия и септичен шок.

Второ, допълващото лечение при септичен шок използва различни интравенозни режими, включително режим от 2023 г. със 100 mg, вливани в продължение на шест часа дневно, за общо три дози. Медианното време до спиране на вазопресорите намалява от 94 на 69 часа, докато смъртността и продължителността на механичната вентилация са сходни. По-късни обединени анализи предполагат възможен сигнал за намаляване на краткосрочната смъртност, но оценяват сигурността на доказателствата като ниска и чувствителна към подбора на изпитванията. По-добре подкрепеното твърдение е намалена необходимост от вазопресори, а не доказано подобрение на преживяемостта.

Трето, придобитата метхемоглобинемия е одобреното показание за интравенозно приложение, обикновено 1 mg на kg интравенозно с едно повторение на дозата при необходимост. Тук метиленовото синьо възстановява функцията на хемоглобина и доставката на кислород. Симптомите в гръдния кош се подобряват, защото преносът на кислород се подобрява, а не защото метиленовото синьо ремоделира сърцето.

Нито една от тези ситуации не изследва ежедневен перорален прием на метиленово синьо при хронична сърдечна недостатъчност, коронарна болест или за профилактика. Настоящите терапевтични алгоритми за сърдечна недостатъчност и коронарна болест не го включват като препоръчана дългосрочна терапия. Доказателствата за кръвното налягане правят същото разграничение по отношение на пътя на приложение и клиничните условия при съдовия тонус: реакция на налягането при интравенозно приложение в условия на шок не предсказва промяна в домашното измерване на кръвното налягане след прием на перорален продукт.

Всеки бъдещ обобщен анализ на твърденията за хронични заболявания би изисквал рандомизирани данни за симптомите, функцията, хоспитализациите и безопасността при действителния перорален режим, а не пореден митохондриален анализ.

Въпроси за безопасността, които читателите със сърдечни заболявания трябва да изяснят първо

Пациентите със сърдечни заболявания често приемат няколко лекарства, които могат да взаимодействат помежду си. Три проверки за безопасност трябва да предшестват всеки оптимизъм, основан на механизмите на действие.

Първо, метиленовото синьо е мощен инхибитор на моноаминооксидазата. Информацията за интравенозния препарат съдържа предупреждение в рамка за серотонинов синдром при съчетаване със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонина и норадреналина (SNRIs), MAO инхибитори и няколко опиоида. Симптомите включват възбуда, обърканост, повишена температура, изпотяване, нестабилна сърдечна честота или кръвно налягане, тремор, ригидност и клонус. Пациентите със сърдечни заболявания трябва да представят пълен списък на лекарствата си на лекар или фармацевт и не бива сами да спират антидепресанти или обезболяващи.

Второ, дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е противопоказание, защото метиленовото синьо може да причини тежка хемолиза. Нормално показание на пулсоксиметъра не може да изключи този риск. Метиленовото синьо може също да изкриви показанията на оксиметрите и някои монитори за анестезия, което е една от причините болничната употреба да се извършва под наблюдение.

Трето, разсъжденията за биохимичните пътища не са ръководство за дозиране. Нитратите действат чрез азотен оксид и цикличен GMP. В експерименти метиленовото синьо може да отслаби отпускането на съдовете, опосредствано от азотния оксид, но това не показва, че то може безопасно да противодейства на нитрат или да замени предписано сърдечно лекарство. Съобщените ефекти върху кръвното налягане при интравенозно метиленово синьо включват както хипертония, така и хипотония, наред с тахикардия и аритмии, затова наблюдението е важно.

Практическото правило е просто. Резултатите от тъканни изследвания и проучвания върху животни са основание за внимателно проведени изпитвания, а не за самолечение на сърдечно заболяване. Всеки със сърдечна недостатъчност, коронарна болест, аритмия или сърдечно устройство трябва да обсъди всяко излагане на метиленово синьо с кардиологичния екип, като запише продукта, концентрацията, количеството, пътя на приложение, времето на употреба и симптомите.