Абсорбция и разпределение на метиленовото синьо според начина на приложение

Метиленовото синьо може да достигне кръвообращението след перорално приложение, а експерименти с животни показват разпределение в органите, включително мозъка. Тези резултати не доказват, че всяка формулация достига една и съща концентрация или че начин на приложение, рекламиран като по-бърз, осигурява по-добър клиничен резултат.

Полезният въпрос е конкретен: коя формулация, приложена по какъв начин, е довела до какъв измерен резултат и в каква популация? Концентрацията в кръвта, образното изследване на мозъка и синьото петно по кожата отговарят на различни въпроси.

Абсорбцията е една стъпка от по-дълъг процес

Абсорбцията описва преминаването от мястото на приложение в кръвообращението. Интравенозната инфузия въвежда веществото директно в кръвния поток, като заобикаля тази стъпка. Разпределението описва последващото преминаване между кръвта и тъканите.

Абсолютната бионаличност сравнява системната експозиция след неинтравенозна доза с експозицията след интравенозна доза, като отчита различните приложени количества. В проучванията обикновено се използва площта под кривата концентрация–време, или AUC. AUC съчетава измерената концентрация и времето; тя не е просто най-високата концентрация или моментът, в който някой забелязва ефект.

Абсорбираното вещество може да претърпи метаболизъм, преди да достигне системното кръвообращение. Следователно преминаването от червата и бионаличността на измерваното съединение не е задължително да имат еднакъв процент. В експериментите с мишки на Shin и колеги авторите оценяват стомашно-чревната абсорбция като почти пълна въпреки ниската измерена перорална бионаличност, като посочват метаболизма като обяснение. Това е резултат при мишки, а не процент, който може да се припише на продукт за хора.

Сравнение по начин на приложение и вид проба

Това сравнение разграничава преките измервания на концентрацията от биологичните реакции. Посочените количества описват условията на изследванията, а не взаимозаменяеми дози или указания за употреба.

Начин на приложение и проучване	Популация и формулация	Проба или краен показател	Какво установява резултатът
Перорално спрямо IV, Walter-Sack и сътр.	16 здрави възрастни; еднократна перорална доза от 500 mg във воден разтвор спрямо 50 mg IV в кръстосано проучване	Криви на плазмената концентрация спрямо времето	Средната абсолютна перорална бионаличност е 72.3%, със стандартно отклонение от 23.9 процентни пункта. Тази оценка се отнася до изпитаните формулация и протокол.
Перорално спрямо IV, Peter и сътр.	Седем доброволци; 100 mg по всеки начин на приложение; подробности за пероралната формулация не са посочени в резюмето	Метиленово синьо в цяла кръв, измерено чрез HPLC	AUC в цяла кръв след перорално приложение е значително по-ниска от AUC след IV приложение. Пробата и протоколът са различни от тези в проучването на водната формулация.
Интрадуоденално спрямо IV, Peter и сътр.	Плъхове; метиленово синьо, приложено в дванадесетопръстника или във вена	Концентрации в тъкани и цяла кръв	Приложението в дванадесетопръстника води до по-високи концентрации в чревната стена и черния дроб, но до по-ниски концентрации в мозъка и цялата кръв спрямо IV приложението. Това са измервания в тъкани на плъхове.
Тъканно разпределение след перорално приложение, Shin и сътр.	Мишки; метиленово синьо, разтворено в дестилирана вода и приложено чрез стомашна сонда; отделно сравнение с IV приложение	Плазма и хомогенати от изрязани тъкани, изследвани чрез течна хроматография–масспектрометрия	Установено е изразено разпределение в черния дроб. Тъканната концентрация не доказва лечебна полза при хора.
Интраназално, Peng и сътр.	Плъхове, подложени на плуване до изтощение; метиленово синьо във физиологичен разтвор, приложено като капки за нос под анестезия	Поведение, маркери в мозъчната тъкан и митохондриална морфология	Експериментът отчита биологични ефекти. Той не установява назална бионаличност при хора или превъзходство спрямо пероралното или IV приложението.
Приложение върху кожата, проучване от 2023 г. на наночастици и сонофореза	Изрязана кожа от свинско ухо; воден разтвор на метиленово синьо спрямо полимерни наночастици, със или без предварителна обработка с ултразвук	Багрило в кожните слоеве и рецепторната течност след 16 часа	Задържането в кожата е измеримо, докато метиленовото синьо в рецепторната течност е под границата на количествено определяне на метода. Локалното проникване и преминаването през кожата са различни резултати.

Плазмата и цялата кръв не могат да се разглеждат като равностойни

Цялата кръв съдържа плазма и кръвни клетки. Плазмените измервания изследват течната фракция след отделяне на клетките. Когато дадено съединение се разпределя в клетките, отчетената му концентрация зависи от това коя фракция анализира лабораторията.

Информацията за предписване на PROVAYBLUE показва защо преобразуването с фиксиран коефициент е ненадеждно. В едно клинично проучване с IV приложение съотношението кръв/плазма е 5.1 ± 2.8 на петата минута и достига плато от 0.6 на четвъртия час. Съотношението се променя с времето.

Същата информация посочва приблизително 94% свързване с плазмените протеини in vitro. Това описва свързването с протеини в лабораторни условия. То не означава, че 94% не са се абсорбирали или че фиксирана останала фракция е навлязла в мозъка. Общата плазмена концентрация включва както свързаното, така и несвързаното съединение.

Дори резултатът от лекарствено взаимодействие може да зависи от пробата. В пероралното проучване с воден разтвор хлорохинът повишава концентрациите на метиленово синьо в плазмата, но не и в цялата кръв. Практическият извод е при цитиране на резултат да се запазва видът на пробата, вместо да се избира най-високият процент от различни проучвания.

Експозицията в мозъка не доказва полза за мозъка

Данните, че метиленовото синьо може да преминава кръвно-мозъчната бариера, подкрепят изследването на ефектите му върху централната нервна система. Те не определят какво количество достига дадена мозъчна област при човек, нито дали тази експозиция е полезна при заболяване.

В проучването на функционалната свързаност след перорално приложение участват 28 здрави възрастни, като метиленовото синьо се сравнява с плацебо чрез ЯМР. Наблюденията се отнасят до мозъчната активност и свързаност, а не до пряко химично измерване на метиленовото синьо в мозъка.

Отделно проучване с IV приложение при здрави хора и плъхове установява намаление на мозъчния кръвоток и на метаболитни показатели при използваните експериментални условия. Тези резултати предупреждават да не се приема, че достигането до мозъка непременно увеличава използването на енергия в него. Те също не позволяват да се определи дали пероралното или IV приложението е по-добро, защото проучванията използват различни популации, протоколи и крайни показатели.

Навлизането в клетките чрез редукция, реокисление и разпределение разглежда проблема на друго ниво. Навлизането на съединение в клетка, отглеждана в култура, само по себе си не доказва клинична ефикасност. Разликата между моделите е обяснена в как да четем изследванията за метиленовото синьо.

Твърдения за сублингвално, назално, инхалаторно и трансдермално приложение

Сублингвалното приложение означава абсорбция през тъканта под езика. Поглъщането на част от течността добавя перорален компонент. Източниците, намерени за тази статия, не установяват надежден процент на сублингвална бионаличност при хора или доказано предимство пред поглъщането. Оцветяването под езика не позволява да се разграничи абсорбцията през лигавицата от експозицията вследствие на поглъщане.

Интраназалното приложение е отделен въпрос. Посоченото по-горе проучване с плъхове използва контролирано приложение на капки за нос под анестезия. Неговите поведенчески и тъканни резултати не установяват каква част се абсорбира през носната тъкан, каква част преминава директно от носа към мозъка или как действа спрей за потребителска употреба. Такива твърдения изискват измервания на концентрацията, специфични за начина на приложение, и подходящи сравнителни контроли.

Инхалацията чрез небулизатор добавя образуване на аерозол и отлагане в дихателните пътища, които зависят от устройството. Пилотен доклад за небулизация след COVID разглежда резултати, свързани с белодробната функция и оксигенацията. Наличието му не дава основание експозицията при перорално или IV приложение да се преизчислява за домашен небулизатор. Овлажнителят за кислород е друг вид устройство; нито пероралните проучвания, нито този пилотен доклад обосновават добавяне на метиленово синьо в резервоара му. Не използвайте перорални или лабораторни разтвори за дихателно оборудване.

Трансдермалното приложение означава преминаване през кожата към системното кръвообращение. Формулация за локално приложение може вместо това да задържа метиленовото синьо в кожата. Експериментът със свинска кожа показва защо тези процеси трябва да се измерват отделно. Съпътстващите го експерименти за фототоксичност върху ракови клетки също не доказват терапевтичен ефект от пластир или крем при хора.

Ефектите на храната изискват отделно сравнение

Проучване, проведено на гладно, установява какво се е случило при тези условия. То не доказва, че приемът на гладно подобрява абсорбцията. Твърдение за ефекта на храната изисква сравнение между прием след хранене и на гладно със същата формулация и подходящи измервания на експозицията.

Регистрираното проучване на ефекта на храната при LMTB разглежда сродна формулация, която регистърът разграничава от метилтиониниевия хлорид. Описанието на проучването не е резултат за ефекта на храната върху обикновен разтвор на метиленово синьо. Разгледаните тук данни не обосновават универсално твърдение, че храненето намалява абсорбцията или че приемът на гладно я подобрява.

Субективно усетеното начало на действието, цветът на урината и оцветяването на езика не могат да заменят измерванията на концентрацията спрямо времето. Въпросите за задържането в организма са разгледани в полуживот и продължителност на задържане на метиленовото синьо. Клиничният избор на начин на приложение зависи и от показанието и изискванията към инжекционните формулации, а не само от бионаличността.