Метыленавы сіні пры апноэ сну і храпе: праверка сцвярджэння

На форумах пра сон ходзіць сцвярджэнне прыкладна такога зместу. Метыленавы сіні паляпшае выкарыстанне кіслароду ў клетках, кажуць людзі, і пасля некалькіх дзён прыёму яны перасталі храпці, прачынацца ад недахопу паветра і пачалі дыхаць усю ноч без маскі. Фармакалогія, на якую абапіраецца гэтае сцвярджэнне, не выдуманая. Метыленавы сіні сапраўды ўзаемадзейнічае з пераносам электронаў у мітахондрыях. Але ў гэтым разважанні прапушчаны адзін крок: апноэ сну — гэта механічнае парушэнне працы верхніх дыхальных шляхоў, і змена таго, як клетка выкарыстоўвае кісларод, не ўплывае на тое, ці застаецца горла адкрытым.

Гэты разрыў аддзяляе тры рэчы, пра якія гавораць так, быццам яны адно і тое ж: само парушэнне, вымярэнні, якія яго вызначаюць, і паведамленні пра тое, што ноч прайшла лепш.

Праблема ў праходнасці дыхальных шляхоў

Падчас сну мышцы, якія падтрымліваюць горла адкрытым, расслабляюцца. У некаторых людзей дыхальныя шляхі звужаюцца настолькі, што паветра, якое праходзіць праз іх, прымушае мяккія тканкі вібраваць, і гэтая вібрацыя — храп. У іншых дыхальныя шляхі цалкам закрываюцца на дзесяць секунд або даўжэй — гэта апноэ, — або звужаюцца настолькі, што паток паветра змяншаецца і ўзровень кіслароду падае, — гэта гіпапноэ. Эпізод заканчваецца, калі зніжэнне ўзроўню кіслароду і павышэнне ўзроўню вуглякіслага газу выклікаюць кароткае абуджэнне, мышачны тонус аднаўляецца, дыхальныя шляхі адкрываюцца і чалавек зноў засынае.

Істотныя фактары тут — анатамічныя і паводзінскія. Форма сківіцы, аснова языка, акружнасць шыі, праходнасць носа, становішча цела, алкаголь, седатыўныя сродкі і глыбіня сну ўплываюць на тое, як часта закрываюцца дыхальныя шляхі. Прэпарат, які змяняе выкарыстанне кіслароду клеткай, ніяк не ўваходзіць у гэты пералік. Таму тлумачэнне механізму, наколькі б дакладнымі ні былі яго асобныя часткі, нельга перанесці на гэтую праблему. Яно апісвае іншую сістэму.

Што падлічвае даследаванне сну, а што — не

Полісомнаграма рэгіструе паток паветра каля носа і рота, дыхальныя намаганні з дапамогай паясоў вакол грудной клеткі і жывата, насычэнне крыві кіслародам з дапамогай датчыка на пальцы, гук храпу, становішча цела і электрычную актыўнасць мозгу разам з каналамі рэгістрацыі рухаў вачэй і актыўнасці мышцаў падбародка, каб можна было ацаніць стадыі сну і абуджэнні. Хатні тэст на апноэ сну выкарыстоўвае скарочаны набор вымярэнняў, звычайна паток паветра, дыхальныя намаганні, аксіметрыю і становішча цела.

З гэтых каналаў атрымліваюць лічбы. Індэкс апноэ-гіпапноэ — гэта колькасць эпізодаў апноэ і гіпапноэ за гадзіну сну. Індэкс дэсатурацыі кіслароду падлічвае падзенні насычэння за гадзіну. Індэкс абуджэнняў падлічвае перапыненні сну за гадзіну. Разам з імі ў выніках даследавання падаюцца агульная працягласць сну, эфектыўнасць сну, час няспання пасля засынання і час у кожнай стадыі сну.

Вось што важна для ацэнкі любога сцвярджэння пра лячэнне. Кожная з гэтых лічбаў вымярае нешта, што адбылося на працягу канкрэтнай ночы. Ніводная з іх не вымярае схільнасць дыхальных шляхоў да спадання. Пра гэтую схільнасць мяркуюць паводле начных назіранняў, і выснова надзейная толькі настолькі, наколькі гэтая ноч тыповая.

Колькасць эпізодаў таксама нестабільная. У чалавека, які большую частку ночы праводзіць на баку, будзе зарэгістравана менш эпізодаў. Становішча цела, стадыя сну, заложанасць носа, нядаўняе ўжыванне алкаголю, змена вагі, тып датчыка патоку паветра і правілы ацэнкі — усё гэта ўплывае на вынік, а першая ноч у лабараторыі часта горшая за другую. Якія б яшчэ патрабаванні ні прад’яўляліся да сцвярджэння пра лячэнне, дызайн даследавання павінен улічваць, што дзве паслядоўныя ночы ў таго самага чалавека без лячэння могуць даваць розныя вынікі.

Лепшая ноч — не вымераная змена

Сімптомы, на падставе якіх людзі дзейнічаюць, — гэта ўражанні: храпу стала менш, прачынанні ад недахопу паветра спыніліся, я лепш спаў, у мяне больш энергіі. Гэта рэальныя адчуванні, але яны дрэнна вымяраюць абструкцыю дыхальных шляхоў.

Шкала санлівасці Эпварта прапануе чалавеку ацаніць, наколькі імаверна, што ён задрэмле ў васьмі паўсядзённых сітуацыях. Пітсбургскі індэкс якасці сну пытаецца пра папярэдні месяц. Абодва інструменты — гэта апісанне чалавекам самога сябе, таму іх лёгка запоўніць, а вынікі могуць лёгка змяняцца без змены асноўнай праблемы. Людзі звяртаюцца па лячэнне, калі адчуваюць сябе найгорш, таму першае вымярэнне ўжо зрушанае ў бок горшага выніку, а наступнае выглядае лепш толькі з гэтай прычыны. Кожны, хто ведае, што атрымаў лячэнне, чакае паляпшэння.

Ёсць канкрэтныя прычыны, па якіх ноч можа прайсці лепш без зменаў у дыхальных шляхах. Абуджэнне, якое фрагментуе сон, можа адбыцца без значнай дэсатурацыі, а ў ноч з глыбокім сном такіх абуджэнняў менш. У чалавека, які выпадкова правёў ноч на баку, рэгіструецца менш эпізодаў. Нішто з гэтага не з’яўляецца падманам; гэта звычайная прычына разыходжання суб’ектыўных паведамленняў і ацэненых вынікаў даследаванняў.

Дзе метыленавы сіні сапраўды дзейнічае

Метыленавы сіні — акісляльна-аднаўленчы фарбавальнік. Ён прымае і аддае электроны і можа пераносіць іх ад участкаў электрон-транспартнага ланцуга да цытахрому c. У ізаляваных мітахондрыях мозгу ён павялічваў выпрацоўку ATP і аднаўляў мембранны патэнцыял, калі комплекс I або комплекс III быў інгібіраваны. У гепатацытах мышэй ён абараняў клеткі, у якіх перанос электронаў быў заблакаваны двума прэпаратамі, а ў астрацытах, пазбаўленых і глюкозы, і кіслароду, ён паляпшаў клетачнае дыханне.

Калі прачытаць падрабязнасці, карціна змяняецца. У тых самых мітахондрыях мозгу метыленавы сіні павялічваў утварэнне перакісу вадароду і спажыванне кіслароду ў стане спакою, не змяняючы дыхання, стымуляванага ADP. Большае спажыванне кіслароду мітахондрыяй у стане спакою не азначае большай выпрацоўкі энергіі. У ізаляваных мітахондрыях печані пацукоў павышэнне канцэнтрацый зніжала каэфіцыенты дыхальнага кантролю і выклікала набраканне, што аўтары апісалі як раз’яднанне акісляльнага фасфарылявання. Метыленавы сіні не проста робіць дыханне больш эфектыўным; ён змяняе спалучэнне спажывання кіслароду з выпрацоўкай ATP, прычым кірунак змены залежыць ад канцэнтрацыі.

Класічная версія тлумачэння — што метыленавы сіні інгібіруе сігнальны шлях аксіду азоту — таксама менш адназначная, чым звычайна падаецца. У культываваных клетках гладкіх мышцаў лёгачных артэрый інгібіраванне назапашвання цыклічнага GMP пад дзеяннем нітравазадылятатараў і рэлаксавальнага фактару эндатэлія ўзнаўлялася пры генерацыі супераксіду, а метыленавы сіні сам генерыраваў супераксід. У культываваных эндатэліяльных клетках без даступнай глюкозы канцэнтрацыі вышэйшыя прыкладна за 5 мікрамоляў на літр павялічвалі ўнутрыклетачны акісляльны стрэс. Агляд літаратуры пра залежнасць эфекту ад дозы апісвае гэту заканамернасць як гарметычную: сярэднія дозы павялічваюць актыўнасць цытахромаксідазы, а вышэйшыя дозы зніжаюць яе. З павышэннем дозы кірунак эфекту змяняецца на супрацьлеглы.

Яшчэ два вымярэнні паказваюць тое самае. У сабак метыленавы сіні змяняў суадносіны лактату і пірувату ў артэрыяльнай крыві — маркер акісляльна-аднаўленчага стану тканак — і практычна не ўплываў на сардэчны выкід, частату сардэчных скарачэнняў і артэрыяльны ціск. У добраахвотнікаў, якім метыленавы сіні ўводзілі ўнутрывенна, агульны мазгавы крывацёк зніжаўся, а не павялічваўся, што цяжка ўзгадніць з ідэяй, нібыта прэпарат дастаўляе ў мозг больш кіслароду.

Вымерная біяхімічная змена без адпаведнай функцыянальнай змены — гэта заканамернасць, якую сцвярджэнне павінна пераадолець, а не доказ таго, што яно ўжо пацверджанае.

Тры аргументы, якія не ліквідуюць разрыў

Першы тычыцца носа. Закладзены нос прымушае людзей дыхаць праз рот, а дыханне праз рот узмацняе храп, таму ўзнікае спакуса лячыць насавыя сімптомы і чакаць паляпшэння ўсёй праблемы. Праходнасць носа — адзін з фактараў парушэнняў дыхання падчас сну. Гэта не само спаданне дыхальных шляхоў. Абструкцыя пры апноэ сну адбываецца за мяккім паднябеннем і каля асновы языка, далей па дыхальным шляху пасля носа, і нішто ў апублікаваных працах пра метыленавы сіні не паказвае, што ён адкрывае гэтыя структуры.

Другі — мітахандрыяльны аргумент, які прыводзяць найчасцей. Тое, што клеткі больш эфектыўна выкарыстоўваюць кісларод, — сцвярджэнне пра метабалізм тканак. Апноэ — гэта пытанне патоку паветра. Падчас абструктыўнага эпізоду ўзровень кіслароду ў артэрыяльнай крыві падае, таму што паветра перастала рухацца, а не таму, што клеткі адмовіліся яго выкарыстоўваць. Лепшы перанос электронаў унутры мітахондрыі не адкрывае закрытую глотку, і калі метыленавы сіні павялічвае спажыванне кіслароду ў стане спакою, не змяняючы спалучанага дыхання, то для ночы з нізкім узроўнем кіслароду гэта ўздымае пытанне пра патрэбу ў ім, а не пра яго паступленне.

Трэці — асабісты досвед. Чалавек, які спрабуе метыленавы сіні, не можа правесці на сабе сляпое даследаванне, і з гэтым прэпаратам праблема асабліва сур’ёзная: гэта яркі фарбавальнік. Мача становіцца сіняй, і тое самае можа адбыцца з потам і слязьмі. Метыленавы сіні таксама з’яўляецца моцным зварачальным інгібітарам монаамінаксідазы A, што пры прыёме праз рот змяняе перапрацоўку харчовых амінаў у кішэчніку і звязана з задакументаванымі рызыкамі ўзаемадзеяння з сератанінергічнымі прэпаратамі. Стымулюючы эфект такога кшталту можна лёгка ўспрыняць як паляпшэнне сну, хоць гэта не змена ў дыхальных шляхах.

Нішто з гэтага не азначае, што чалавек памыляецца наконт сваіх начэй. Гэта азначае, што паведамленне пра лепшую ноч павінна суправаджацца вымярэннем, перш чым яно стане сцвярджэннем пра апноэ.

Што павінна паказаць такое сцвярджэнне

Калі выкласці ўсё проста, пераканаўчае сцвярджэнне выглядае так.

Дыягназ, пацверджаны даследаваннем сну з ацэнкай вынікаў да пачатку лячэння, з указаннем ступені цяжкасці, каб было з чым параўноўваць.
Адначасовая кантрольная група з рандомізацыяй. Паколькі колькасць эпізодаў змяняецца сама па сабе, некантраляваная серыя назіранняў да і пасля лячэння не можа аддзяліць эфект лячэння ад гэтых зменаў. Перакрыжаваны дызайн прывабны, але мае ўласныя праблемы: колер мачы добра падказвае, у якім перыядзе даследавання знаходзіцца ўдзельнік.
Адкрытае апісанне асляплення. Даследаванне злучэння з бачнай афарбоўкай павінна растлумачыць, як улічваўся той факт, што ўдзельнікі могуць бачыць, да якой групы яны належаць; плацэба з такім самым фарбавальным эфектам — адзін са спосабаў гэта зрабіць.
Аб’ектыўны першасны канчатковы паказчык: змена колькасці эпізодаў за гадзіну або індэкса дэсатурацыі адносна зыходнага ўзроўню. Вынікі апытальнікаў павінны ўваходзіць у пералік другасных паказчыкаў, дзе пра іх можна сумленна паведамляць, не робячы іх асновай сцвярджэння.
Дастатковая колькасць зарэгістраваных начэй для ўліку зменлівасці ад ночы да ночы, што звычайна азначае больш за адну ноч у кожнай умове.
Выкананне схемы прыёму вымяраецца, а не мяркуецца.
Справаздачнасць аб бяспецы, якая адпавядае групе ўдзельнікаў, у тым ліку людзям, якія прымаюць сератанінергічныя прэпараты.
План ацэнкі вынікаў і аналізу, зафіксаваны да збору даных.

Да гэтага артыкула прыкладаецца форма, якую можна запоўніць для праверкі любога канкрэтнага сцвярджэння: форма для параўнання вынікаў. Гэты аўтаномны HTML-файл таксама працуе без інтэрнэту, калі захаваць яго і адкрыць у браўзеры.

Калі б даследаванне паказала істотнае зніжэнне колькасці эпізодаў за гадзіну ў людзей з пацверджаным захворваннем, гэта было б уражальным вынікам і патрабавала б тлумачэння таго, як злучэнне, якое дзейнічае на перанос электронаў, паўплывала на глотку.

Матэрыялы гэтай серыі па тэме: дадзеныя пра метыленавы сіні і сон, дзе разглядаюцца бессань і час прыёму, а таксама аналагічны разбор метыленавага сіняга пры ХАХЛ і нізкім узроўні кіслароду. Калі вы выкарыстоўваеце гэта на практыцы, важныя дзве старонкі: як метыленавы сіні ўплывае на пульсаксіметрыю і лабараторныя аналізы, бо фарбавальнік у крыві змяняе паказанні некаторых прыбораў, і пералік пытанняў пра метыленавы сіні, якія варта задаць лекару.

Што рабіць замест гэтага і што сапраўды варта праверыць

Нішто са сказанага вышэй не з’яўляецца прычынай спыняць тэрапію станоўчым ціскам у дыхальных шляхах або адмаўляцца ад дыягнастычнага даследавання сну. Яны застаюцца эталонным стандартам, а ноч з апаратам дае вымярэнні, якіх не можа даць дабаўка.

Калі вы прымаеце метыленавы сіні з іншай прычыны і дрэнна спіце, правядзіце вымярэнні сну, а не рабіце здагадкі пра яго. Папрасіце лічбы: колькі эпізодаў за гадзіну, які індэкс дэсатурацыі, колькі часу насычэнне было ніжэйшым за дзевяноста працэнтаў і які індэкс абуджэнняў. Менавіта гэтыя значэнні павінна змяняць лячэнне.

Адзіная зменная, якую пакупнік сапраўды можа праверыць, — склад прадукту. Чысціня — гэта розніца паміж рэчывам, якое адпавядае фармакапейнай спецыфікацыі, і рэчывам, якое ёй не адпавядае; практычны шлях да найвышэйшай даступнай чысціні — адпаведнасць манаграфіі Фармакапеі Злучаных Штатаў для метыленавага сіняга. Многія прадаўцы, якія заяўляюць пра такую адпаведнасць, правяраюць толькі цяжкія металы і на гэтым спыняюцца. Blupreme працуе з фармацэўтычным вытворцам, правярае поўную спецыфікацыю, у тым ліку ідэнтычнасць, чысціню, арганічныя прымесі, рэшткавыя растваральнікі, элементныя прымесі, астатак пасля пракальвання, мікрабіялагічныя межы і бактэрыяльныя эндатаксіны, і публікуе поўны сертыфікат аналізу для партыі. Гэтая дакументацыя паказвае, што змяшчаецца ў рэчыве. Яна не паказвае, што рэчыва лечыць апноэ сну.