Metilen mavisi və NAD+ yanaşmaları: mexanizmlər, sübutlar və birgə istifadə iddiaları

Metilen mavisi də, NAD+ artırıcıları kimi satılan əlavələr də mitoxondrilər və hüceyrə enerjisi sözləri ilə izah olunur. Bu təsvirlərin heç biri məhsulun əslində nə etdiyini bildirmir.

Bu iki yanaşma fərqli dəyişənlərə təsir göstərir. Biri hüceyrələrinizdə nə qədər NAD+ olduğunu dəyişməyə çalışır. Digəri onun iki forması arasındakı nisbəti dəyişir. Bunlar eyni yerə aparan iki yol deyil.

Həmişə qarışdırılan iki göstərici

NAD+ kofermentdir. O, hidrid ionu şəklində bir cüt elektron qəbul edir və NADH-yə çevrilir. NADH bu elektronları ötürdükdə yenidən NAD+ olur. Hüceyrələr bu dövrdən daim istifadə edir: qidadan alınan enerji ATP yaradan zülal mexanizmlərinə bu yolla çatır.

NAD+ və NADH eyni molekulun iki halı olduğuna görə hüceyrədə izləməyə dəyər iki ayrı kəmiyyət var. Birincisi ümumi ehtiyatdır: NAD+ və NADH-nin birlikdə nə qədər olması. İkincisi onların arasındakı nisbətdir; bu, elektron daşıyıcılarının hazırda nə dərəcədə yükləndiyini göstərir.

Su anbarı bu fərqi aydınlaşdırır. Bəndin arxasındakı suyun həcmi ümumi ehtiyatdır. Yuxarı axında saxlanılan su ilə aşağı axına buraxılan su arasındakı bölgü isə nisbətdir. Qapını açaraq bir litr belə əlavə etmədən həmin nisbəti artıra bilərsiniz. Bu, metilen mavisinin etdiyinə dair metafora deyil. Daha çox onun hərfi təsvirinə yaxındır.

Təchizat yanaşması

Nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid və nikotinamid daxil olmaqla NAD+ prekursor əlavələri tikinti materialıdır. Hüceyrələr NAD+-ı təkrar istifadə yolu adlanan mexanizmlə sintez edir və prekursorlar bu yola daxil olur. Məqsəd ümumi ehtiyatı artırmaqdır.

Heyvanlarda bu, yaxşı təsdiqlənib: bir çox modeldə yaşlanma və metabolik xəstəliklərlə toxumalardakı NAD+ azalır, prekursorların verilməsi isə adətən onu artırır. İnsanlarda mənzərə daha məhduddur. İnsan tədqiqatları bu birləşmələrin qanda ölçülən NAD+ səviyyələrini artırdığını həqiqətən göstərir. Lakin onların göstərmədiyi şey klinik son nəticə göstəricisində, yəni insanın hiss edə biləcəyi və ya tədqiqatın ölçmək üçün nəzərdə tutulduğu nəticələrdə ardıcıl yaxşılaşmadır.

“NAD+ səviyyələri artdı” ifadəsi orqanizmin daxilindəki bir göstəricini ölçür. Bu, insanın özünü necə hiss etdiyi, necə hərəkət etdiyi və ya necə bərpa olunduğu barədə nəticə deyil.

Metilen mavisi bunun əvəzinə nə edir

Metilen mavisi prekursor deyil. O, tibbdə bir əsrdən çox istifadə olunmuş oksidləşmə-reduksiya boyasıdır və onun təsdiqlənmiş istifadə sahələri tədqiq olunan istifadə sahələrindən daha məhduddur.

Hüceyrənin daxilində flavindən asılı fermentlər onu rəngsiz forma olan leykometilen mavisinə qədər reduksiya edir, sonra isə bu forma yenidən oksidləşir. Tənəffüs zəncirinin ilk stansiyası olan kompleks I-dən keçəcək elektronlar bunun əvəzinə metilen mavisi vasitəsilə NADH-dən ötürülə bilər. NADH NAD+-a çevrilir.

Nisbət artır. Ümumi ehtiyat artmır.

Siçovullarda diabetli ürək üzrə aparılan tədqiqat bunu təcrid olunmuş ürək mitoxondrilərində birbaşa ölçüb. Yağ turşularının oksidləşməsi zamanı 6–18 mikromolyar konsentrasiyalarda metilen mavisinin əlavə edilməsi NADH-nin və NADH/NAD+ nisbətinin dozadan asılı azalmasına səbəb olub. NAD+-ın mütləq miqdarı NADH ilə müqayisədə daha az dəyişib; hər iki formadan daha çox istehsal etmək əvəzinə bir formanı digərinə çevirən birləşmədən gözlənilən də budur.

Həmin elektronların hara getməsi əhəmiyyətlidir. Təcrid olunmuş beyin mitoxondrilərində 100 nanomolyardan 1 mikromolyara qədər konsentrasiyalarda metilen mavisi tənəffüs zənciri inhibə edildikdə enerji istehsalını yaxşılaşdırıb və sınaqdan keçirilən bütün şəraitlərdə eyni zamanda hidrogen peroksid istehsalını artırıb, onun xaric edilməsini isə azaldıb. Müəlliflər hidrogen peroksidin yaranmasını reduksiya olunmuş metilen mavisinin oksigeni birbaşa reduksiya etməsi ilə əlaqələndirirlər. Bu yolla NADH-dən ayrılan elektronlar yox olmur. Onlar oksigenə ötürülür.

Axilles vətəri toxumasında aparılan ayrıca tədqiqat bunu aydın ifadə edir. Metilen mavisi zədələnmiş tenositlərdə və siçovul tendinopatiya modelində NAD+/NADH tarazlığını bərpa edib və ATP istehsalını artırıb; məqalədə isə ümumi NAD ehtiyatında əhəmiyyətli dəyişiklik olmadığı qeyd olunur.

Toxuma və heyvan təcrübələri nəyi təsdiqləyir

Dörd onillik ərzində aparılmış dörd təcrübə eyni ideyanı izləyir və onun sərhədini dəfələrlə göstərir.

Siçovullara uzun müddət alkoqol verildiyi təcrübədə etanol qaraciyərdə həm sitozolik, həm də mitoxondrial NAD+/NADH nisbətlərini azaldıb. Qidaya metilen mavisinin əlavə edilməsi bu dəyişikliyin böyük ölçüdə qarşısını alıb. Lakin etanolun səbəb olduğu qaraciyər piylənməsini azaltmayıb. Nisbətin düzəldilməsi nəticəni düzəltməyib. Oksidləşmə-reduksiya dəyişikliyinin faydanın arxasındakı mexanizm olduğu barədə hər hansı iddiadan əvvəl 1985-ci ilin bu nəticəsini xatırlamaq yerinə düşər.

Qaraciyər hüceyrələrində və yüksək yağlı qida ilə bəslənən siçanlarda metilen mavisi NAD+/NADH nisbətini artırıb, SIRT1-i yüksəldib, PGC-1alpha-nın asetilləşməsini azaldıb, AMPK-ni aktivləşdirib və qaraciyərdə yağ yığılmasını azaldıb. Burada nəticə nisbətlə birlikdə dəyişib. Eyni məqalə təsirin monoton olmadığını göstərir: gündə hər kiloqram üçün üç milliqram mitoxondrial DNT miqdarını on milliqramdan daha effektiv artırıb, oksigen sərfi və AMPK siqnal fəaliyyəti isə doza ilə birlikdə artıb.

Diabetli ürəkdə on bir həftə ərzində içməli su ilə verilən metilen mavisi ürək mitoxondrilərində NADH/NAD+ nisbətini azaldıb və sirtuin 3 aktivliyini artırıb. Lizin asetilləşməsi 34 zülalda 83 mövqedə azalıb; bu dəyişikliklər əsasən yağ turşularının daşınması və oksidləşməsi ilə bağlı zülallarda cəmlənib. Atım fraksiyası yaxşılaşıb. Lakin kompleks I-in dəstəklədiyi tənəffüs bərpa olunmayıb. Genin sıradan çıxarıldığı təcrübə isə asanlıqla qarışdırılan iki təsiri ayırıb: nisbətdəki dəyişiklik əsasən sirtuin 3 olmadan da baş verib, deasetilləşmə isə ondan asılı olub.

Vətər tədqiqatında metilen mavisi kompleks I rotenonla kimyəvi olaraq bloklandığı zaman tətbiq edilib. O, yenə də NAD+ tarazlığını bərpa edib və yenə də oksidləşdirici stressin, matriks degenerasiyasının və hüceyrə həyat qabiliyyətinin itirilməsinin qarşısını ala bilməyib. Nisbətin bərpası toxumanın bərpa olunması üçün kifayət etməyib.

Tam istinadları ehtiva edən çap edilə bilən vərəqdə eyni sətirlərdən istifadə olunur.

Sirtuinlər niyə bu müzakirəyə cəlb olunur

Sirtuinlər zülallardan asetil qruplarını ayırır və bunu etmək üçün NAD+ sərf edir. Onların aktivliyi NAD+-ın əlçatanlığına cavab verir, buna görə də əlçatanlığı dəyişən hər bir birləşmə sonrakı mərhələdə sirtuin aktivliyini də dəyişir.

“NAD+ üçün metilen mavisi” marketinqinin böyük hissəsi bu məqama əsaslanır. Məntiqin axsadığı yer də budur. Nisbətin dəyişdirilməsi sirtuin aktivliyini artıra bilər. Buradan məhsulun NAD+ təmin etdiyi nəticəsi çıxmır; təsirin prekursor qəbuluna bərabər olduğu nəticəsi də çıxmır. Bu ölçmələrin oksidləşmə-reduksiya baxımından şərhinin özünəməxsus yanlış nəticə riskləri var; hər iki izahı qəbul etməzdən əvvəl bunları oxumağa dəyər.

İnsanlarda nə sınaqdan keçirilib

Metilen mavisi onilliklərdir ki, kəskin vəziyyətlərdə, tibbi nəzarət altında klinik olaraq istifadə olunur: methemoqlobinemiya, ifosfamidlə əlaqəli neyrotoksiklik və əməliyyat zamanı qan təzyiqinin ciddi azalması. Bunlar məhdud, nəzarət altında olan tətbiqlərdir; performansı artırmaq məqsədilə gündəlik ağızdan istifadəyə dair sübut deyil.

Bu məqalə üçün aparılan axtarışlarda sağlam könüllülərdə metilen mavisindən sonra NAD+ metabolitlərini ölçən insan tədqiqatı tapılmayıb. Yuxarıdakı nəticələr təcrid olunmuş mitoxondrilərdən, hüceyrə kulturlarından, siçovul toxumasından və insan toxuması eksplantlarından əldə olunub. Orqanizmdən çıxarılıb laboratoriya qabında canlı saxlanılan vətər hüceyrə xəttindən daha irəli, faydalı bir mərhələdir. Amma yenə də insanın özü deyil.

Prekursorlara dair ədəbiyyat həqiqətən insan tədqiqatlarına əsaslanır və onun nəticələri təvazökardır. Qanda NAD+ artır. Klinik son nəticə göstəriciləri qarışıqdır və təsirlər ümumən kiçikdir.

Buna görə də birgə istifadə iddiası cavabı qaneedici olmayan haqlı sualdır: bu məqalə üçün tapılan heç bir dərc olunmuş tədqiqat, klinik sınaq və ya klinik hallar seriyası metilen mavisini nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid və ya NAD+ infuziyası ilə birlikdə sınaqdan keçirməyib. Bu kombinasiyanı sübutlarla dəstəklənən və ya sinergetik kimi təsvir edən hər kəs iki ayrı sübut toplusundan ekstrapolyasiya edir.

Ekstrapolyasiya hər iki istiqamətdə uğursuz ola bilər. Nisbət bərpa edildikdən sonra ümumi ehtiyat məhdudlaşdırıcı dəyişən deyildisə, o, həddindən artıq nikbin ola bilər. Həm də həddindən artıq sadələşdirilmiş ola bilər, çünki metilen mavisinin doza-cavab əlaqəsi müəyyən nöqtədən sonra əks istiqamətə dönür. Onun tədqiqatçıları birləşməni hormetik kimi təsvir edirlər: aşağı konsentrasiyalar reduksiyaya üstünlük verir, daha yüksək konsentrasiyalar isə elektronları tənəffüs zəncirindən uzaqlaşdırır və prooksidant kimi davrana bilər. Daha çox substrat əlavə etmək bu əyrini daha təhlükəsiz etmir.

NAD+ ilə heç bir əlaqəsi olmayan qarşılıqlı təsir narahatlıqları da var. Metilen mavisi monoamin oksidaza A-nı inhibə edir; buna görə də müəyyən antidepressantlarla birlikdə serotoninlə əlaqəli risk daşıyır. Bildirilmiş mərkəzi sinir sistemi toksikliyi hallarının icmalı 14 haldan 13-nün serotonin toksikliyi üçün Hunter meyarlarına uyğun gəldiyini müəyyən edib. Yüksək məruzqalma səviyyəsində methemoqlobinemiyaya da səbəb ola bilər. Reseptli dərman qəbul edirsinizsə, birgə istifadə barədə həkiminizə verəcəyiniz sual bu yollarla bağlı olmalıdır, oksidləşmə-reduksiya tarazlığı ilə deyil. Eyni yanaşma adi kombinasiyalara da aiddir: metilen mavisi ilə birlikdə qəbul edilən digər əlavələrin özünəməxsus, böyük ölçüdə sınaqdan keçirilməmiş sübut bazası var.

Saflıq niyə əslində hansı təcrübəni apardığınızı müəyyən edir

Laboratoriya əksini sübut edənə qədər metilen mavisi məhsulu qarışıqdır. Burada əhəmiyyət daşıyan çirk Azure B-dir: inert olmayan, demetilləşmiş fenotiazin. O, eyni əsas elektrokimyəvi xüsusiyyətlərə malik, oksidləşmə-reduksiya baxımından aktiv boyadır. Buna görə də nəzərəçarpacaq miqdarda Azure B ehtiva edən məhsul eyni müdaxilənin daha təmiz və ya daha çirkli versiyası deyil. O, heç kimin xarakterizə etmədiyi nisbətdə eyni yola təsir göstərən fərqli qarışıqdır.

USP keyfiyyət dərəcəsi alıcının müəyyən edilmiş maddə əldə etməsinin yoludur. USP dərəcəli olmayan məhsul böyük ehtimalla tekstil boyasıdır və tekstil dərəcəli boyalar ağır metallar və qalıq həlledicilər daxil olmaqla, onları istehlak üçün yararsız edən çirklər daşıyır.

Fərq yalnız keyfiyyət dərəcələri arasında deyil. USP-yə uyğunluq iddiası irəli sürən bir çox satıcı yalnız ağır metalları yoxlayır, sonra isə bu tək analiz panelini tam uyğunluq kimi təqdim edir. Tam spesifikasiya maddənin identifikasiyasını, saflığını, üzvi çirkləri, qalıq həllediciləri, element çirklərini, yandırılmadan sonra qalan qalığı, mikrobioloji hədləri və bakterial endotoksinləri əhatə edir. Natamam panel yoxlamadığı göstəricilər barədə heç nə deyə bilməz; buraxılan göstəricilər arasında əlaqəli maddələr və həlledici qalıqları da var.

Blupreme metilen mavisini əczaçılıq istehsalçısından alır və tam spesifikasiyanı əhatə edən analiz sertifikatı dərc edir; beləliklə, şüşədəki maddə tədqiqatın təsvir etdiyi maddədir. Almazdan əvvəl əsaslandırmanı özünüz yoxlamaq istəyirsinizsə, metilen mavisi tədqiqatlarını necə oxumaq olar məqaləsi hər tədqiqat növünün nəyi göstərə biləcəyini və nəyi göstərə bilməyəcəyini izah edir.

Diqqətli yoxlamaya davam gətirən fərq

NAD+ prekursorunun əlavə edilməsi nə qədər NAD+ olduğunu dəyişir. Metilen mavisi mövcud NAD+-ın nə etdiyini dəyişir. Birincisi təchizat, ikincisi isə axın məsələsidir və birini dəstəkləyən təcrübələr digəri barədə çox az şey deyir.

Metilen mavisinin arxasında təcrid olunmuş mitoxondrilərdə və heyvan toxumalarında təsdiqlənmiş ardıcıl mexanizm var; aydın və təkrar vurğulanan şərt isə budur: nisbətin dəyişdirilməsi toxumanın bərpası ilə eyni deyil. Çatışmayan isə insanlarda NAD+ təsirini ölçən klinik sınaqlardır. Hər iki kateqoriyada çatışmayan şey onların birlikdə qəbulunun birbaşa sınağıdır.

Hər iki kateqoriyaya eyni yanaşmaq lazımdır. Məhsulun hansı dəyişəni dəyişdirdiyini iddia etdiyini soruşun, sonra həmin dəyişən üçün insanlarda hansı ölçmələrin mövcud olduğunu soruşun. Cavab hüceyrə tədqiqatı, siçovul və ya inandırıcı bir mexanizmdirsə, bu, elə həmin sübut səviyyəsidir. Bu, birgə qəbul sxemi deyil.