Depressiya və təşviş üçün metilen mavisi: sınaqlar, məhdudiyyətlər və qarşılıqlı təsir riski

Metilen mavisi 1890-cı illərdən psixiatrik xəstələrə verilir, 1980-ci illərdən nəzarətli sınaqlarda yoxlanılır və qeyri-adi dərəcədə aydın doza–cavab əyriləri yaradan heyvan modellərində öyrənilir. “Metilen mavisi depressiya” axtarışı edən oxucu bu üç sübut növünü bir-birindən ayıran işarələr olmadan, qarışıq şəkildə görür.

Bu fərqləndirmə vacibdir. Əhval-ruhiyyə ilə bağlı insanlarda əldə edilmiş bütün nəzarətli sübutlar iki sınaqdan və bir laboratoriya ekspozisiya eksperimentindən ibarətdir; qeydiyyata alınmış hər iki sınaq isə on ildən çox əvvəl başa çatıb. Bu məqalə hər birinin nəticələrini əhatə edir. Metilen mavisini əhval-ruhiyyə pozuntusunun müalicəsi kimi tövsiyə etmir.

Bir boya əhval-ruhiyyə ilə bağlı elmi ədəbiyyata necə daxil oldu

Metilen mavisi dərman kimi istifadə edilmiş ilk tam sintetik birləşmə idi. Qısaca MAO-A adlandırılan monoaminoksidaza A serotonini parçalayır və onu bloklayan dərmanlar qəbul edilmiş antidepressantlardır. Ramsay, Dunford və Gillman təmizlənmiş insan MAO-A-sına təsiri ölçərək, geri dönən inhibisiya ilə təxminən 27 nanomolarlıq inhibisiya sabiti bildirdilər. MAO-B üçün əlli dəfədən çox yüksək konsentrasiya tələb olunurdu. Eyni molekul azot oksidi sintazasını və quanilat siklazanı da inhibə edir. Buna görə Delport və həmkarlarının 2017-ci il icmalı antidepressant təsiri bir reseptorun nəticəsi deyil, çoxhədəfli təsir kimi nəzərdən keçirir.

Bu, heyvanlar üzərindəki elmi ədəbiyyatın niyə həm ümidverici, həm də qəribə olduğunu izah edir. Siçovullarda metilen mavisi məcburi üzmə testində yalnız müəyyən doza aralığında antidepressantabənzər davranış yaradır: Eroglu və Caglayan 15 ilə 30 mg/kg arasında təsir aşkar etdilər, 60 mg/kg dozada isə təsir görmədilər; təşvişi azaldan davranış üçün də eyni tərs U formalı əyri müşahidə olundu. Dorsal periakveduktal boz maddəyə mikroinyeksiya 30 nanomol səviyyəsində təsir göstərdi, bu aralıqdan kənarda isə göstərmədi. Bu, hormezisdir və belə formalı əyrini daha yüksək dozalara ekstrapolyasiya etmək olmaz.

1980-ci illərin sınaqları və plasebo olmaya bilən plasebo dozası

Naylor və həmkarları bipolyar pozuntusu olan 31 xəstədə litium qəbulu davam etdirilməklə gündə 300 mg ilə gündə 15 mg-ı müqayisə edən ikiillik ikiqat kor çarpaz sınaq apardılar. On yeddi nəfər sınağı tamamladı və daha yüksək dozada depressiya əhəmiyyətli dərəcədə yüngül idi.

Sınağın quruluşunda anlamağa dəyər bir problem var, çünki bu problem təkrarlanır. Gündə on beş milliqram təsirsiz olduğu fərziyyəsi ilə “plasebo” qolu kimi seçilmişdi. Sonradan müəlliflər “korlaşdırma ilə bağlı şübhələrini və gündə 15 mg metilen mavisinin plasebo hesab edilə bilib-bilməyəcəyinə dair qeyri-müəyyənliyi” qeyd etdilər. Metilen mavisi sidiyi mavi-yaşıl rəngə boyayır, buna görə çarpaz sınaqdakı hər xəstə hər iki dövrdə görünən təsiri olan boya qəbul edirdi. Aşağı doza təsirsiz deyildisə, sınaq iki aktiv dozanı müqayisə etmişdi.

Daha qısa bir sınaqda ağır depressiv xəstəliyi olan 35 xəstədə üç həftə ərzində gündə 15 mg həqiqi plasebo ilə müqayisə edildi və metilen mavisi ilə əhəmiyyətli dərəcədə daha çox yaxşılaşma aşkar olundu. Üç həftə və otuz beş xəstə real, lakin kiçik bir siqnaldır.

Bipolyar pozuntu üzrə çarpaz sınaq: insanlarda ən güclü sübut

Ən çox məlumat verən sınaq Alda və həmkarlarının NCT00214877 kimi qeydiyyata alınmış 2017-ci il tədqiqatıdır. Bipolyar I və ya II pozuntusu olan otuz yeddi iştirakçının hamısı əsas əhval-ruhiyyə stabilizatoru kimi lamotrigin qəbul edirdi və əksəriyyətində yüngül və ya orta dərəcəli qalıq simptomlar vardı. Sınaq ikiqat kor çarpaz quruluşda aparılmışdı: təsadüfi ardıcıllıqla üç ay gündə 15 mg, üç ay isə gündə 195 mg. Müəlliflər aşağı dozalı müqayisə variantını seçmələrinin səbəbini açıq bildirirlər: “Bu quruluşu seçdik, çünki metilen mavisi sidiyin rəngini dəyişir və buna görə ənənəvi plasebodan istifadə edə bilmirdik.”

Sınağı tamamlayan 27 xəstənin təhlilində:

• Daha yüksək dozada depressiya daha çox yaxşılaşdı: Hamilton Depressiya Qiymətləndirmə Şkalasında təsir ölçüsü 0.71 (95% CI 0.15 ilə 1.25 arasında, P = 0.034), Montgomery-Asberg Depressiya Qiymətləndirmə Şkalasında isə 0.80 (95% CI 0.27 ilə 1.30 arasında, P = 0.020) idi.
• Daha yüksək dozada təşviş daha çox yaxşılaşdı: Hamilton Təşviş Qiymətləndirmə Şkalasında təsir ölçüsü 0.79 (95% CI 0.22 ilə 1.33 arasında, P = 0.028) idi. Təsir əsasən psixi təşviş bəndlərində müşahidə olundu; somatik təşviş yalnız müalicə niyyətinə əsaslanan təhlildə statistik əhəmiyyətə çatdı.
• Manik simptomlar aşağı səviyyədə və sabit qaldı; hipomaniyaya və ya maniyaya keçid olmadı.
• Verbal öyrənmə, icraedici funksiyalar və xatırlama yaddaşı daxil olmaqla altı tapşırığın heç birində koqnitiv göstəricilər dəyişmədi.

37 iştirakçıdan onu sınaqdan çıxdı: biri sidiyin mavi olması, biri təşvişin artması, biri isə klinik vəziyyətinin pisləşməsi səbəbindən. Yan təsirlər keçici və yüngül idi; əsasən sidik yollarında yanma, ishal, ürəkbulanma və baş ağrısından ibarət idi. Sınaq boyunca 20 ilə 27 arasında iştirakçı antidepressant və ya antipsixotik qəbul edirdi və sınaqda serotonergik toksiklik bildirilmədi.

Tədqiq olunan qrup ağır depressiyalı deyildi. Başlanğıc balları maksimum 60 bal olan Montgomery-Asberg şkalasında 12.7, 17 bəndli Hamilton şkalasında isə 7.6 idi: söhbət böyük depressiv pozuntudan deyil, vəziyyəti stabilləşmiş xəstələrdə qalıq simptomlardan gedirdi. Müstəqil 2021-ci il sistematik icmalı — remissiyada olan bipolyar pozuntuda təşvişin müalicəsi — nəzərdən keçirilmiş on randomizə olunmuş sınaq arasında bu sınağı təşviş üzrə müsbət nəticə göstərən cəmi iki farmakoloji tədqiqatdan biri kimi qeyd edir. İcmalda sınaqdan çıxma hallarının çoxluğu və nəzərəçarpan yan təsirlərin korlaşdırmanı poza biləcəyi də vurğulanır.

İnsanlarda təşviş üzrə yeganə nəzarətli eksperiment

İnsanlarda metilen mavisi və təşviş üzrə ilk nəzarətli eksperiment müalicə sınağı deyil, yaddaşın möhkəmlənməsi eksperimenti idi. Telch və həmkarları nəzərəçarpan klaustrofobik qorxusu olan yetkinləri cəlb etdilər; hər biri qapalı kamerada altı beşdəqiqəlik ekspozisiya sınağını tamamladı. Dərhal sonra və yalnız bundan sonra onlar ikiqat kor qaydada 260 mg metilen mavisi və ya plasebo qəbul etdilər. Bir ay sonra başqa kamerada aparılan təkrar sınaq qorxunun qayıdıb-qayıtmadığını ölçdü.

Nəticə qrupu iki yerə ayırdı. Ekspozisiya seansını az qorxu ilə bitirən iştirakçılar metilen mavisi qəbul etdikdə əldə etdikləri irəliləyişi xeyli daha yaxşı qorudular. Seansı hələ də qorxmuş halda bitirənlərin nəticələri isə plasebo qəbul edənlərdən daha pis oldu. Görünür, dərman hansı öyrənmə baş veribsə, onu gücləndirir; buna görə qorxunu möhkəmləndirən seans daha çox qorxu yaratdı. Hər iki halda kontekstual yaddaş yaxşılaşdı və bu, dərmanın beyinə çatdığını təsdiqləyir. Eyni protokolda eyni doza bir dəyişəndən asılı olaraq əks nəticələr verdi. Bu məsələ ekspozisiya seansının keyfiyyətinin bu nəticəni niyə müəyyənləşdirdiyi barədə məqalənin mövzusudur.

PTSD sınağı və müstəqil qiymətləndirmə

Daha geniş davam tədqiqatı Zoellner və həmkarlarının xroniki PTSD üzrə randomizə olunmuş sınağı idi və NCT01188694 kimi qeydiyyata alınmışdı. Qırx iki xəstə ya hər gün keçirilən beş təxəyyülə əsaslanan ekspozisiya seansından sonra 260 mg metilen mavisi qəbul etdi, ya eyni seans cədvəlindən sonra plasebo aldı, ya da gözləmə siyahısına daxil edildi və daha sonra standart uzadılmış ekspozisiya terapiyası keçdi.

Əsas nəticə göstəricisində — müstəqil qiymətləndiricinin qiymətləndirdiyi PTSD Simptom Şkalasında — metilen mavisi plasebodan fərqlənmədi. Reyestrdə dərc olunmuş nəticələr müalicədən sonrakı balların metilen mavisi qrupunda 17.10, plasebo qrupunda isə 14.67 olduğunu göstərir; hər iki qrupda başlanğıcdakı təxminən 32 baldan yaxşılaşma olmuşdu. Fərq plasebonun xeyrinə idi.

İki ikincili nəticə isə əks istiqamətdə idi. Metilen mavisi qəbul edən daha çox xəstə müalicəyə cavab verən kimi qiymətləndirildi; bir əlavə cavab əldə etmək üçün müalicə edilməli xəstə sayı 7.5 idi. Həyat keyfiyyəti də 0.58 təsir ölçüsü ilə yaxşılaşdı. Fayda travma ilə bağlı inanclardakı dəyişikliklərdən deyil, işlək yaddaşın tutumundan asılı idi.

Sonra travmayönümlü psixoterapiyada yaddaşın farmakoloji modulyasiyasına dair 2023-cü il sistematik icmalı metilen mavisini PTSD simptomlarının azalmasına əhəmiyyətli təsir göstərməyən vasitələr qrupuna daxil etdi. Hazırkı müstəqil qiymətləndirmə belədir: təsirsiz olduğu sübut edilməyib, təsiri təsdiqlənməyib və tədqiqat protokolundan kənar istifadə üçün sübutlar kifayət qədər güclü deyil.

Tədqiq olunan qrupları bir-birindən nə fərqləndirir

Son sütunu xülasə ilə deyil, ikinci sütunla tutuşduraraq oxuyun.

Bu sınaqların heç biri metilen mavisini böyük depressiv pozuntu üçün müstəqil müalicə kimi yoxlamayıb. ClinicalTrials.gov saytında isə depressiv və ya təşviş pozuntusu üzrə yuxarıdakı, 2003 və 2009-cu illərdə qeydiyyata alınmış iki sınaqdan daha yeni müdaxilə tədqiqatı göstərilmir. Metilen mavisini təsdiqlənmiş antidepressant kimi təqdim edən hər kəs əslində inandırıcı mexanizmə və arxasında bir kiçik müsbət sınağa malik fərziyyəni təsvir edir. Heç bir sınaqda maniyaya keçid bildirilməyib.

Ehtiyatlı olmağın səbəbi qarşılıqlı təsir riskidir

Metilen mavisi MAO-A-nı inhibə edir. Onu əhval-ruhiyyə baxımından maraqlı edən də budur, əksər antidepressantlar daxil olmaqla digər serotonergik dərmanlarla birlikdə təhlükəli edən də. Geri alım inhibitoruna MAO inhibitorunun əlavə edilməsi serotonergik fəaliyyəti iki ayrı yolla artırır və bu kombinasiya bəzən ölümlə nəticələnən serotonin toksikliyinə səbəb ola bilər.

Venadaxili preparatın təlimatında bununla bağlı çərçivəli xəbərdarlıq var. FDA 2011-ci ildə qarşılıqlı təsir barədə xəbərdarlıq etdi, sonra isə vurğunu venadaxili tətbiqə və müəyyən antidepressantlara yönəltdi. Metilen mavisi bəzi sidik yolları ağrıkəsici preparatlarının da tərkib hissəsidir; bir neçə serotonergik dərman qəbul edən xəstədə ağızdan qəbul ilə bağlı ən azı bir hadisə məhz bu yolla baş verib. Dərman qarşılıqlı təsirləri bələdçisi riski dərman sinfinə və tətbiq yoluna görə izah edir.

Əhval-ruhiyyə üzrə sınaqların heç biri bu narahatlığı təkzib etmir, lakin heç biri məsələyə qəti cavab da vermir. Hər ikisi əsasən əlavə psixiatrik dərman qəbul edən xəstələrdə aparılıb və heç birində serotonergik toksiklik bildirilməyib. Bu, müəyyən iştirakçıların kənarlaşdırıldığı kiçik, nəzarət altında aparılan sınaqlar çərçivəsində arxayınlaşdırıcıdır, lakin dərmanları özbaşına birləşdirmək üçün təhlükəsizlik təminatı deyil. Serotonin toksikliyi ajitasiya və ya çaşqınlıq, qızdırma və ya güclü tərləmə, sürətli ürək döyüntüsü, titrəmə, əzələ sərtliyi və qeyri-iradi əzələ sıçrayışları ilə özünü göstərir və evdə qiymətləndiriləcək bir vəziyyət deyil.

Məhsulun keyfiyyət sinfinin bununla nə əlaqəsi var

Eyni etiketli iki şüşənin tərkibindəki digər maddələr fərqli ola bilər. Alıcının yoxlaya biləcəyi göstərici USP monoqrafiyasına uyğunluqdur. Uyğun olmayan məhsul böyük ehtimalla tekstil təyinatlı materialdır; belə materialda Azure B və Azure C kimi üzvi qarışıqlar, qalıq həlledicilər və ağır metallar əczaçılıq spesifikasiyasının məhdudlaşdırdığı səviyyələrdə ola bilər.

“Üçüncü tərəf tərəfindən sınaqdan keçirilib” ifadəsini işlədən satıcıların çoxu yalnız ağır metalları yoxlayır, sonra həmin tək analiz panelini sanki bütün spesifikasiyanın tələblərini ödəyirmiş kimi təqdim edir. Blupreme tam USP spesifikasiyası üzrə yoxlama aparır: kimliyin təsdiqi, saflıq, üzvi qarışıqlar, qalıq həlledicilər, element qarışıqları, yandırıldıqdan sonra qalıq, mikrobioloji hədlər və bakterial endotoksinlər; həmçinin hər partiya üzrə analiz sertifikatını dərc edir. Sertifikatı düzgün oxumaq sadəcə uyğunluq işarəsi axtarmaq deyil, partiya nömrəsini, laboratoriyanı, metodları və hədləri yoxlamaq deməkdir.

Dürüst yekun

Bipolyar pozuntu üzrə sınaq insanlarda ən güclü sübutdur və vəziyyəti stabilləşmiş, yüngül simptomlu qrupda qalıq simptomlara orta səviyyəli əlavə təsir göstərir. Ağır depressiya sınağı üç həftə davam edib və otuz beş xəstəni əhatə edib. Klaustrofobiya eksperimenti yaddaşın möhkəmlənməsinə hər iki istiqamətdə işləyə bilən real təsir göstərir. PTSD sınağı əsas nəticə göstəricisi üzrə əvvəlki nəticəni təkrarlamayıb. O vaxtdan bəri heç nə sınaqdan keçirilməyib.

Ümidverici mexanizm müalicəyə çevrilməzdən əvvəl belə görünür. Bir birləşmə nəticələrinə deyil, mexanizminin gücünə əsaslanaraq satıldıqda da mənzərə belə olur. Reseptlə təyin olunmuş antidepressant, MAO inhibitoru, opioid və ya hər hansı başqa serotonergik dərman qəbul edirsinizsə, bu siyahı doza barədə hər hansı sualdan əvvəl, söhbətin başlanğıcında yer almalıdır. Tam tədqiqat kitabxanası bu iddiaların arxasındakı sınaqları və eksperimental tədqiqatları indeksləşdirir. Yan təsirlər və əks-göstərişlər icmalından və insan tədqiqatlarının nəyi dəstəklədiyinə dair icmaldan başlayın; diaqnozunuz bipolyar pozuntudursa, xüsusilə bu pozuntu üzrə sübutları oxuyun. Eksperimental dərmana yer açmaq üçün təyin olunmuş dərmanı dayandırmayın.