أزرق الميثيلين واضطراب ثنائي القطب: فحص الأبحاث السريرية

النسخة المختصرة

دُرس أزرق الميثيلين في اضطراب ثنائي القطب منذ فترة أطول مما يدركه معظم الناس، بدءًا من سبعينيات القرن العشرين حين كان الباحثون يبحثون عن بدائل لليثيوم وعلاجات مساعدة له. قاعدة الأدلة الإجمالية صغيرة: سلسلة حالات مفتوحة واحدة، وتجربتان تاريخيتان مضبوطتان، ودراسة حديثة عشوائية بتصميم تبادلي. والإشارة المتسقة عبر هذه الدراسات هي تحسن الأعراض الاكتئابية والمتبقية عند إضافة أزرق الميثيلين إلى العلاج القائم. لم تُظهر أي دراسة تأثيرًا مضادًا للهوس، ولم تنتج أي دراسة إشارة واضحة إلى التحول نحو الهوس، رغم أن أحجام العينات كانت أصغر بكثير من أن تحسم مسألة التحول. ينبغي لأي شخص يقيّم هذا المركب أن يقرأ هذه الدراسات بوصفها دراسات لعلاج مساعد، لا دليلًا على العلاج الأحادي، وأن يوازن تحذيرات التداخلات قبل استخلاص أي استنتاجات عملية.

لماذا جذب اضطراب ثنائي القطب الاهتمام مبكرًا

لم يكن الأساس المنطقي في أي وقت أن أزرق الميثيلين يشبه مثبتًا تقليديًا للمزاج. فمن الناحية البنيوية، يشبه الفينوثيازينات، وافترض الباحثون الأوائل أنه قد يختزل الفانادات في البلازما إلى صورة أقل نشاطًا، بما يغير نشاط إنزيم ATPase للصوديوم والبوتاسيوم المرتبط بدورات المزاج. وكإثبات للمفهوم، عالج Naylor وزملاؤه مريضين يعانيان دورات مزاجية مستمرة ولاحظوا فترات أطول من استقرار المزاج، وهو ما حفّز جميع الأعمال اللاحقة. يضع السرد التاريخي لـ Howland عن أزرق الميثيلين في الطب النفسي هذا العمل في سياقه، متتبعًا انتقال المركب من سلف للفينوثيازين إلى مؤثر نفسي تجريبي.

أعادت الأعمال الميكانيكية اللاحقة صياغة الأساس المنطقي حول وظيفة الميتوكوندريا وتوازن الأكسدة والاختزال. وقد ارتبط اختلال وظيفة الميتوكوندريا باضطراب ثنائي القطب من خلال الدراسات العائلية، ونتائج التعبير الجيني بعد الوفاة، والنماذج الحيوانية مثل فأر POLG1 الطافر، الذي تستجيب سماته الشبيهة باضطراب ثنائي القطب جزئيًا لليثيوم. تجادل مراجعة Alda لعام 2019 عن أزرق الميثيلين في الاضطرابات العصبية النفسية بأن قدرة المركب على نقل الإلكترونات متجاوزًا نقاط الانسداد في سلسلة نقل الإلكترون، بما يقلل تسرّب أنواع الأكسجين التفاعلية، تمنحه قيمة استكشافية بوصفه معدّلًا لوظيفة الميتوكوندريا. وتضيف مراجعة منفصلة لأزرق الميثيلين بوصفه مرشحًا مضادًا للاكتئاب تثبيط MAO-A، وحصر إنزيم تصنيع أكسيد النيتريك وإنزيم غوانيلات سيكلاز، والتأثيرات المضادة للالتهاب إلى الصورة الميكانيكية. لكن الآليات تظل فرضيات. والسؤال السريري هو ما الذي قاستْه التجارب، وتحت أي ظروف.

التجارب، واحدة تلو الأخرى

سلسلة حالات Narsapur وNaylor: مرضى مقاومون للعلاج، وعلاج مفتوح

كان التقرير الأول سلسلة غير مضبوطة شملت 24 مريضًا يعانون مرضًا مزمنًا أو شديدًا، وأُعطوا أزرق الميثيلين كعلاج إضافي بجرعة 200 أو 300 mg يوميًا لفترات تراوحت من أيام إلى أكثر من عام. كان 19 منهم مصابين باضطراب ثنائي القطب (الهوس الاكتئابي)، وحُكم بأن 14 من هؤلاء الـ 19 تحسنوا بوضوح، أي بنسبة استجابة بلغت 74 بالمئة. ولم يستجب ثلاثة مرضى كان تشخيصهم باضطراب ثنائي القطب يُعد غير مؤكد.

ينبغي التعامل مع ذلك بوصفه توليدًا للفرضيات، لا بيانات عن الفعالية. فلم تكن هناك عشوائية، ولا تعمية، ولا مقياس موحد، كما أُبلغ عن الأدوية الأساسية بصورة غير مكتملة. وتعكس نسبة 74 بالمئة في سلسلة مفتوحة لمرضى مقاومين للعلاج حكم المراقب والانتقاء بقدر ما تعكس علم الأدوية.

Naylor وآخرون 1986: وقاية تبادلية لمدة عامين مع الليثيوم

كانت هذه أكثر الدراسات المبكرة طموحًا: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية بتصميم تبادلي لمدة عامين شملت 31 مريضًا باضطراب ثنائي القطب. وكان من المقرر أن يتلقى كل مشارك 300 mg يوميًا لمدة عام واحد و15 mg يوميًا خلال العام الآخر، بترتيب عشوائي. واستُخدمت جرعة 15 mg بوصفها المقارن، واختيرت إلى حد كبير لأن تغير لون البول جعل تعمية دواء وهمي خامل تمامًا أمرًا مستحيلًا. والأهم أن كل مشارك استمر في تناول الليثيوم طوال الدراسة، لذا كانت هذه وقاية بعلاج مساعد منذ البداية.

أكمل 17 من أصل 31 المدة الكاملة لعامين. وبين من أكملوا الدراسة، كانت الأعراض الاكتئابية أقل شدة بدرجة ذات دلالة إحصائية خلال عام 300 mg مقارنة بعام 15 mg، بينما لم تختلف شدة أعراض الهوس بين الجرعتين. وأُبلغ عن معدلات دخول إلى المستشفى أقل خلال التجربة مقارنة بما قبلها، رغم أن مراجعة Alda اللاحقة تشير إلى أن ذلك انطبق حتى خلال فترات 15 mg، ما يعقد التفسير. وقد أشار الباحثون أنفسهم إلى نقاط الضعف: عينة صغيرة، وانسحاب بنسبة 45 بالمئة، ومقاييس تقييم بسيطة، وتعمية موضع شك، وعدم يقين بشأن ما إذا كانت 15 mg خاملة دوائيًا. وقد ثبت لاحقًا أن هذا التخوف الأخير كان في محله، كما هو موضح أدناه.

دراسة Naylor للاكتئاب بجرعة منخفضة: لماذا ربما كان "الدواء الوهمي" فعالًا

اختبرت مقارنة لاحقة مزدوجة التعمية لمدة ثلاثة أسابيع 15 mg يوميًا مقابل دواء وهمي خامل لدى 35 مريضًا يعانون مرضًا اكتئابيًا شديدًا، ووجدت أن أزرق الميثيلين كان متفوقًا بدرجة ذات دلالة إحصائية. كانت هذه مجموعة يغلب عليها الاكتئاب أحادي القطب وليست تجربة لاضطراب ثنائي القطب، لذا فهي تنتمي إلى الأدلة العامة الخاصة بالاكتئاب لا إلى أدلة اضطراب ثنائي القطب. وتكمن أهميتها لقراء أدلة اضطراب ثنائي القطب في الجانب المنهجي: فالجرعة 15 mg المستخدمة كمقارن في كلتا التجربتين التبادليتين كانت قد تفوقت بنفسها على دواء وهمي خامل. ولذلك فإن أي فرق علاجي مقاس مقابل 15 mg يُرجح أن يقلل من تقدير الفرق الكامل مقارنة بعدم إعطاء شيء، ويعني أيضًا أن أياً من التجربتين التاريخيتين لم يتضمن ذراع دواء وهمي حقيقيًا.

Alda وآخرون 2017: التجربة الحديثة للعلاج المساعد بتصميم تبادلي

وزعت أكثر الدراسات صرامة حتى الآن 37 بالغًا مصابين باضطراب ثنائي القطب من النوع I أو II ولديهم أعراض متبقية عشوائيًا إلى أزرق الميثيلين بجرعة 195 mg يوميًا مقابل 15 mg يوميًا، لمدة 13 أسبوعًا لكل منهما بتصميم تبادلي. وكان هذا علاجًا مساعدًا صراحةً: فقد كان كل مشارك مستقرًا على اللاموتريجين لمدة ثلاثة أشهر على الأقل واستمر في تناوله، مع السماح بالليثيوم، والديفالبروكس، ومضادات الذهان، ومضادات الاكتئاب بجرعات مستقرة. التجربة مفهرسة في PubMed 27284082. وكانت الأعراض الأساسية خفيفة إلى متوسطة، مع متوسط درجات اكتئاب Hamilton بنحو 7.6 ودرجات Montgomery-Asberg قرب 12.7.

رجحت النتائج كفة 195 mg في مقاييس الاكتئاب والقلق. وبين من أكملوا الدراسة، كانت أحجام التأثير نحو 0.71 على مقياس Hamilton للاكتئاب، و0.80 على مقياس Montgomery-Asberg، و0.79 على مقياس Hamilton للقلق، وكانت جميعها ذات دلالة إحصائية، كما أسفر تحليل ترحيل آخر ملاحظة إلى الأمام لدى جميع المرضى الـ 37 عن نتائج مماثلة ذات دلالة إحصائية. وظلت درجات الهوس منخفضة ومستقرة دون تأثير للعلاج، ولم تُظهر بطارية الاختبارات المعرفية فائدة ذات دلالة إحصائية في الذاكرة اللفظية أو الوظيفة التنفيذية أو مقاييس الانتباه. وانسحب عشرة مشاركين لأسباب شملت تفاقم أعراض اضطراب ثنائي القطب، والقلق، واحتباس السوائل، وسحب الموافقة. وكانت الآثار الضارة في الأساس حرقة بولية عابرة، واضطرابات معدية معوية، وصداعًا.

جدول التجارب السريرية: ما الذي اختُبر فعليًا

قراءة النمط بواقعية

تبقى ثلاث ملاحظات قائمة رغم القيود. أولًا، اتجاه التأثير متسق: فقد تحسنت الأعراض الاكتئابية والمتبقية مع الجرعة الأعلى في كلتا الدراستين المضبوطتين لاضطراب ثنائي القطب، مع أحجام تأثير متوسطة في التجربة الحديثة. ثانيًا، لا يوجد في هذه الأدبيات ما يدعم ادعاء تأثير مضاد للهوس. كانت تجربة الهوس المخصصة سلبية، ولم تجد الدراسات التبادلية فرقًا في الهوس، وهذا يعني غياب فعالية مضادة للهوس، لا دليلًا على تثبيت المزاج في كلا القطبين. ثالثًا، لم تظهر إشارة إلى هوس ناشئ عن العلاج، لكن هذه العبارة لا تحمل وزنًا كبيرًا. فقد كانت درجات الهوس الأساسية قريبة من الصفر، ولم تتجاوز العينات المعرضة بضع عشرات، لذا لم يكن بوسع هذه الدراسات اكتشاف خطر تحول بحجم ذي أهمية سريرية. والصياغة الصحيحة هي أنه لم تُرصد إشارة إلى التحول، لا أن خطر التحول قد استُبعد.

تستحق مشكلتان منهجيتان التأكيد لأنهما تمتدان عبر قاعدة الأدلة بأكملها. فقد تضررت التعمية بنيويًا في كل دراسة تبادلية، لأن أزرق الميثيلين يغير لون البول، واختير المقارن منخفض الجرعة تحديدًا لمحاكاة هذا التأثير مع افتراض أنه غير فعال. وقد فشل هذا الافتراض: إذ تفوقت الجرعة المنخفضة على الدواء الوهمي الخامل في الاكتئاب، ما يعني أن المقارنات المحورية كانت مقارنات جرعات بين نظامين يحتمل أن يكون كلاهما فعالًا، لا اختبارات دواء مقابل دواء وهمي. ومن الصعب تفسير أحجام التأثير المقاسة بهذه الطريقة، ولا يمكن جمعها مع التجارب القياسية لمضادات الاكتئاب المضبوطة بالدواء الوهمي.

الانضباط في تحديد النطاق مهم هنا. فهذه تجارب لاضطراب ثنائي القطب ذات نقاط نهاية تخص اضطراب ثنائي القطب، ولا ينبغي خلطها بأدلة من مجموعات سكانية أخرى. وعلى القراء المهتمين بالأدبيات المجاورة الرجوع بصورة منفصلة إلى نتائج القلق، وأبحاث الإدراك، وملف السلامة والتداخلات، لأن كلًا منها يتضمن تصاميم دراسات واعتبارات مخاطر مختلفة.

سياق السلامة مع تعدد الأدوية في اضطراب ثنائي القطب

هناك تحذيران يرتبطان مباشرة بمرضى اضطراب ثنائي القطب، الذين توصف لهم عادة أدوية سيروتونينية. يُعد أزرق الميثيلين ومستقلبه Azure B مثبطين قويين عكوسين لـ MAO-A، وقد يؤدي تناوله بالتزامن مع SSRIs وSNRIs وغيرها من الأدوية السيروتونينية إلى متلازمة السيروتونين. وقد شملت جميع حالات السمية المنشورة تقريبًا أزرق الميثيلين الوريدي، وسمحت التجربة الحديثة لاضطراب ثنائي القطب بمضادات الاكتئاب لدى 20 من أصل 37 مشاركًا دون حدوث واقعة سيروتونينية، لكن هذه الخبرة المحدودة لا تلغي تحذير التداخل، كما أن الملصق الحالي للمنتج الوريدي يحمل تحذيرًا مؤطرًا بشأن هذه النقطة. وبشكل منفصل، يُعد نقص إنزيم نازعة هيدروجين الغلوكوز-6-فوسفات مانعًا للاستعمال لأن أزرق الميثيلين قد يحفز انحلال الدم، وقد استبعدت التجربة الحديثة هؤلاء المرضى. يحتاج أي شخص يجمع بين هذه العوامل إلى إشراف طبي؛ فهذه تداخلات دوائية ذات أنماط فشل حقيقية، وليست تداخلًا بسيطًا لمكمل غذائي.

إلى أين يتركنا ذلك بشأن السؤال

تمثل الأدبيات المتعلقة بأزرق الميثيلين في اضطراب ثنائي القطب مجموعة صغيرة وقديمة وموحية من الدراسات، تضاف إليها تجربة استطلاعية حديثة محترمة. والخلاصة الدقيقة: إن أزرق الميثيلين المستخدم كعلاج مساعد بجرعات تقارب 195 إلى 300 mg يوميًا خفف مرارًا الأعراض الاكتئابية والمتبقية في عينات صغيرة، وأظهر إشارة إلى تحسن القلق مرة واحدة، ولم يُظهر فائدة معرفية، ولم يُظهر تأثيرًا مضادًا للهوس، ولم يُظهر إشارة إلى التحول نحو الهوس يمكن لأحجام هذه العينات اكتشافها. ولم تُجرَ تجارب أكبر مع ضبط حقيقي بالدواء الوهمي، أو لدى مجموعات تعاني اكتئابًا حادًا ضمن اضطراب ثنائي القطب، أو مع رصد محدد مسبقًا للتحول نحو الهوس، أو بإجراءات تعمية كافية. وإلى أن تُجرى هذه الدراسات، يظل أزرق الميثيلين علاجًا مساعدًا قيد البحث في هذا السياق، مثيرًا للاهتمام بما يكفي لمزيد من الدراسة، لكن الأدلة أضعف بكثير من أن تدعم استنتاجات راسخة. :::