Metileenblou teenoor NAD+-benaderings: meganismes, bewyse en aansprake oor kombinasies

Metileenblou en die aanvullings wat as NAD+-versterkers verkoop word, word albei met die woorde mitochondria en sellulêre energie verduidelik. Nie een van dié beskrywings sê vir jou wat die produk werklik doen nie.

Die twee benaderings werk op verskillende veranderlikes. Die een probeer verander hoeveel NAD+ jou selle bevat. Die ander verander die verhouding tussen sy twee vorme. Dit is nie twee paaie na dieselfde bestemming nie.

Twee getalle wat altyd verwar word

NAD+ is 'n koënsiem. Dit aanvaar 'n paar elektrone in die vorm van 'n hidriedioon en word NADH. Wanneer NADH daardie elektrone verder aangee, word dit weer NAD+. Selle gebruik hierdie siklus voortdurend: dit is hoe die energie wat uit voedsel onttrek word, die proteïenmasjinerie bereik wat ATP vervaardig.

Omdat NAD+ en NADH twee toestande van dieselfde molekule is, het 'n sel twee afsonderlike hoeveelhede wat die moeite werd is om dop te hou. Die eerste is die totale voorraad: hoeveel NAD+ en NADH daar altesaam is. Die tweede is die verhouding tussen hulle, wat beskryf hoe gelaai die elektrondraers tans is.

'n Reservoir maak die onderskeid konkreet. Die volume agter die damwal is die voorraad. Die verdeling tussen water wat stroomop opgegaar word en water wat stroomaf vrygelaat word, is die verhouding. Jy kan daardie verhouding verhoog sonder om 'n liter by te voeg, deur 'n sluisehek oop te maak. Dit is nie 'n metafoor vir wat metileenblou doen nie. Dit is nader aan 'n letterlike beskrywing.

Die toevoerbenadering

NAD+-voorloperaanvullings, waaronder nikotinamiedribosied, nikotinamiedmononukleotied en nikotinamied, is boumateriaal. Selle bou NAD+ op deur 'n herwinningsroete wat die herwinningspad genoem word, en voorlopers voed dié roete. Die doel is om die voorraad te vergroot.

By diere is dit goed gevestig: NAD+ in weefsel neem in baie modelle af met ouderdom en metaboliese siekte, en die toediening van voorlopers is geneig om dit te verhoog. By mense is die prentjie beperkter. Menslike proewe toon wel dat hierdie verbindings gemete NAD+-vlakke in die bloed verhoog. Wat hulle nie opgelewer het nie, is 'n konsekwente verbetering in 'n kliniese eindpunt, naamlik die dinge wat iemand sou opmerk of wat 'n proef ontwerp is om te meet.

"NAD+-vlakke het gestyg" meet iets binne die liggaam. Dit is nie 'n bevinding oor hoe iemand gevoel, beweeg of herstel het nie.

Wat metileenblou eerder doen

Metileenblou is nie 'n voorloper nie. Dit is 'n redokskleurstof wat al lank genoeg bestaan om reeds vir heelwat meer as 'n eeu in die geneeskunde gebruik te word, en die goedgekeurde gebruike daarvan is beperkter as die gebruike wat ondersoek word.

Binne 'n sel reduseer flavienafhanklike ensieme dit tot 'n kleurlose vorm, leukometileenblou, wat dan weer geoksideer word. Elektrone wat deur kompleks I, die eerste stasie van die respiratoriese ketting, sou beweeg het, kan eerder deur metileenblou uit NADH onttrek word. NADH word NAD+.

Die verhouding styg. Die voorraad groei nie.

'n Studie met rotte oor die diabetiese hart het dit direk in geïsoleerde hartmitochondria gemeet. Die byvoeging van metileenblou teen konsentrasies van 6 tot 18 mikromolaar tydens vetsuuroksidasie het 'n dosisafhanklike daling in NADH en in die NADH-tot-NAD+-verhouding veroorsaak. Die absolute hoeveelheid NAD+ het baie minder as NADH verander, wat 'n mens sou verwag van 'n verbinding wat een vorm in die ander omskakel eerder as om meer van enigeen te vervaardig.

Die bestemming van daardie elektrone maak saak. In geïsoleerde breinmitochondria het metileenblou teen 100 nanomolaar tot 1 mikromolaar energieproduksie verbeter wanneer die respiratoriese ketting geïnhibeer is, en terselfdertyd waterstofperoksiedproduksie verhoog terwyl dit die verwydering daarvan verminder het, onder elke toestand wat getoets is. Die outeurs skryf die waterstofperoksied toe aan die direkte reduksie van suurstof deur gereduseerde metileenblou. Elektrone wat NADH langs hierdie roete verlaat, verdwyn nie. Hulle beland op suurstof.

'n Afsonderlike studie in Achillespeesweefsel stel die punt duidelik. Metileenblou het die NAD+/NADH-balans herstel en ATP-produksie verhoog in beseerde tenosiete en in 'n rotmodel van tendinopatie, en die artikel teken aan dat die totale NAD-voorraad geen beduidende verandering getoon het nie.

Wat die weefsel- en diere-eksperimente aantoon

Vier eksperimente oor vier dekades volg dieselfde idee en baken telkens die beperkings daarvan af.

By chroniese alkoholvoeding aan rotte het etanol sowel die sitosoliese as die mitochondriale NAD+/NADH-verhoudings in die lewer verlaag. Die byvoeging van metileenblou by die dieet het daardie verskuiwing grotendeels voorkom. Dit het nie die vetterige lewer wat etanol veroorsaak het, verminder nie. Die regstelling van die verhouding het nie die uitkoms reggestel nie. Dié resultaat uit 1985 is die moeite werd om te onthou voordat iemand beweer dat 'n redoksverskuiwing die meganisme agter 'n voordeel is.

In lewerselle en muise op 'n hoëvetdieet het metileenblou die NAD+/NADH-verhouding verhoog, SIRT1 verhoog, asetilering van PGC-1alpha verminder, AMPK geaktiveer en vetophoping in die lewer verminder. Hier het die uitkoms wel saam met die verhouding verander. Dieselfde artikel toon dat die effek nie monotoon is nie: drie milligram per kilogram per dag het mitochondriale DNA-inhoud doeltreffender verhoog as tien, terwyl suurstofverbruik en AMPK-seinwerking met die dosis toegeneem het.

In die diabetiese hart het metileenblou wat elf weke lank in drinkwater toegedien is, die NADH-tot-NAD+-verhouding in hartmitochondria verlaag en sirtuïen 3-aktiwiteit verhoog. Lisienasetilering het by 83 plekke oor 34 proteïene afgeneem, veral dié betrokke by vetsuurtransport en -oksidasie. Die uitwerpfraksie het verbeter. Maar respirasie wat deur kompleks I ondersteun word, is nie herstel nie. En 'n geenuitklop-eksperiment het twee effekte van mekaar geskei wat maklik verwar word: die verandering in die verhouding het grotendeels sonder sirtuïen 3 plaasgevind, terwyl die deasetilering daarvan afhanklik was.

In die peesstudie is metileenblou toegedien terwyl kompleks I chemies met rotenoon geblokkeer is. Dit het steeds die NAD+-balans herstel, en dit kon steeds nie oksidatiewe stres, matriksdegenerasie en verlies aan sellewensvatbaarheid voorkom nie. Die herstel van die verhouding was nie voldoende vir die weefsel om te herstel nie.

'n Drukbare blad met die volledige bronverwysings gebruik dieselfde rye.

Waarom sirtuïene by die argument betrek word

Sirtuïene verwyder asetielgroepe van proteïene, en hulle verbruik NAD+ om dit te doen. Hulle aktiwiteit reageer op NAD+-beskikbaarheid, dus verander enige verbinding wat die beskikbaarheid verander ook sirtuïenaktiwiteit verder stroomaf.

Dit is die spil waarom die meeste bemarking van "metileenblou vir NAD+" draai. Dit is ook waar die redenasie skeefloop. 'n Verskuiwing in die verhouding kan sirtuïenaktiwiteit verhoog. Dit volg nie daaruit dat die produk NAD+ voorsien nie, en ook nie dat die effek gelykstaande is aan die neem van 'n voorloper nie. Die redoksinterpretasie van hierdie metings het sy eie stel slaggate, wat die moeite werd is om te lees voordat jy enigeen van dié voorstellings aanvaar.

Wat by mense getoets is

Metileenblou word al dekades lank klinies gebruik in akute, gemonitorde omstandighede: methemoglobinemie, ifosfamiedverwante neurotoksisiteit en ernstige lae bloeddruk tydens chirurgie. Dit is beperkte toepassings onder toesig, nie bewyse vir daaglikse orale gebruik as 'n prestasiehulpmiddel nie.

Soektogte vir hierdie artikel het nie 'n menslike studie opgespoor wat NAD+-metaboliete ná metileenbloutoediening by gesonde vrywilligers meet nie. Die bevindings hierbo kom uit geïsoleerde mitochondria, gekweekte selle, rotweefsel en menslike weefseleksplante. Geëksplanteerde peesweefsel wat in 'n bakkie aan die lewe gehou word, is 'n nuttige stap verder as 'n sellyn. Dit is steeds nie 'n mens nie.

Die voorloperliteratuur behels wel mense, en die resultate daarvan is beskeie. NAD+ in die bloed styg. Kliniese eindpunte is gemeng en oor die algemeen klein.

Die aanspraak oor die kombinasie is dus 'n geldige vraag met 'n onbevredigende antwoord: geen gepubliseerde studie, proef of gevalreeks wat vir hierdie artikel opgespoor is, het metileenblou saam met nikotinamiedribosied, nikotinamiedmononukleotied of 'n NAD+-infusie getoets nie. Enigiemand wat die kombinasie as bewysgegrond of as sinergisties beskryf, ekstrapoleer uit twee afsonderlike versamelings bewyse.

Ekstrapolasie kan in albei rigtings misluk. Dit kan te optimisties wees as die voorraad nooit die beperkende veranderlike was nadat die verhouding herstel is nie. Dit kan ook te eenvoudig wees, omdat metileenblou 'n dosis-responskurwe het wat van rigting verander. Die navorsers wat dit ondersoek, beskryf self die verbinding as hormeties: laer konsentrasies bevorder reduksie, terwyl hoër konsentrasies elektrone van die respiratoriese ketting weg herlei en as 'n pro-oksidant kan optree. Die byvoeging van meer substraat maak daardie kurwe nie veiliger nie.

Daar is ook kommer oor interaksies wat niks met NAD+ te doen het nie. Metileenblou inhibeer monoamienoksidase A, en daarom hou dit 'n serotonienverwante risiko in wanneer dit saam met sekere antidepressante gebruik word; 'n oorsig van gerapporteerde SSS-toksisiteit het bevind dat 13 van 14 gevalle aan die Hunter-kriteria vir serotonientoksisiteit voldoen het. Dit kan ook methemoglobinemie by hoë blootstelling veroorsaak. As jy voorskrifmedikasie neem, moet die vraag oor kombinasies wat jy aan jou klinikus stel oor daardie weë gaan, nie oor redoksbalans nie. Dieselfde noukeurigheid geld vir gewone kombinasies: ander aanvullings wat saam met metileenblou geneem word het hul eie, grotendeels ongetoetste, bewysbasis.

Waarom suiwerheid bepaal watter eksperiment jy werklik uitvoer

'n Metileenblouproduk is 'n mengsel totdat 'n laboratorium anders bewys. Die onsuiwerheid wat hier saak maak, is Azure B, 'n gedemetileerde fenotiasien wat nie inert is nie. Dit is 'n redoksaktiewe kleurstof met dieselfde basiese elektrochemie, dus is 'n produk wat 'n noemenswaardige hoeveelheid Azure B bevat nie 'n suiwerder of onsuiwerder weergawe van dieselfde ingryping nie. Dit is 'n ander mengsel wat op dieselfde roete inwerk, teen 'n verhouding wat niemand gekarakteriseer het nie.

USP-graad is hoe 'n koper 'n goed gedefinieerde stof bekom. 'n Produk wat nie van USP-graad is nie, is heel waarskynlik 'n tekstielgraadkleurstof, en tekstielgrade bevat onsuiwerhede wat hulle ongeskik maak vir inname, insluitend swaarmetale en oorblywende oplosmiddels.

Die gaping is nie net tussen grade nie. Baie verkopers wat beweer dat hulle aan USP voldoen, toets slegs vir swaarmetale en bied dan daardie enkele toetspaneel as volledige voldoening aan. Die volledige spesifikasie dek identiteit, suiwerheid, organiese onsuiwerhede, oorblywende oplosmiddels, elementêre onsuiwerhede, gloeiresidu, mikrobiese limiete en bakteriële endotoksiene. 'n Gedeeltelike paneel kan niks sê oor die toetse wat dit uitlaat nie, en die weglatings sluit verwante stowwe en oplosmiddelreste in.

Blupreme koop by 'n farmaseutiese vervaardiger van metileenblou en publiseer 'n ontledingsertifikaat wat die volledige spesifikasie dek, sodat die stof in die bottel die stof is wat die navorsing beskryf. As jy die redenasie self wil nagaan voordat jy koop, verduidelik hoe om metileenblounavorsing te lees wat elke soort studie kan en nie kan toon nie.

Die onderskeid wat noukeurige ondersoek deurstaan

Die byvoeging van 'n NAD+-voorloper verander hoeveel NAD+ daar is. Metileenblou verander wat die bestaande NAD+ doen. Die eerste is 'n vraag oor toevoer, die tweede 'n vraag oor vloei, en die eksperimente wat die een ondersteun, sê min oor die ander.

Wat metileenblou wel ondersteun, is 'n samehangende meganisme wat in geïsoleerde mitochondria en in diereweefsel bevestig is, met 'n duidelike en herhaalde voorbehoud: 'n verskuiwing in die verhouding is nie dieselfde as die herstel van die weefsel nie. Wat ontbreek, is menslike proewe wat die NAD+-effek by mense meet. Wat nie een van die kategorieë het nie, is 'n direkte toets van die twee wat saam geneem word.

Albei kategorieë verdien dieselfde benadering. Vra watter veranderlike die produk beweer om te verander, en vra dan watter metings vir daardie veranderlike by mense bestaan. Wanneer die antwoord 'n selstudie, 'n rot of 'n geloofwaardige biologiese roete is, is dit wat dit is. Dit is nie 'n bewysgegronde aanvullingskombinasie nie.