Artikel
Metileenblou-fotodinamiese terapie: hoe die behandeling bestudeer word
Fotodinamiese terapie met metileenblou klink na twee stappe. Wend blou kleurstof aan, skyn rooi lig daarop. Daardie denkmodel is verkeerd, en dit is die bron van die meeste verwarring oor hierdie behandeling. Die prosedure wat bestudeer word, het drie dele wat op dieselfde plek en dieselfde tyd teenwoordig moet wees: ’n fotosensitiseerder in sy ligabsorberende vorm, fotone van ’n geskikte golflengte teen ’n gemete dosis, en molekulêre suurstof om die oorgedraagde energie te ontvang. Verwyder enige een van hierdie dele en die beweerde effek het geen meganisme nie.
Hierdie artikel verduidelik hoe navorsers daardie drieledige stelsel beskryf, watter parameters hulle beheer, en waarom ’n gepubliseerde golflengte en energiewaarde nie in ’n tuisprosedure omskep kan word nie. Kankeruitkomste hoort in ’n afsonderlike oorsig van metileenblou en kankernavorsing, en tandheelkundige toepassings word in fotodinamiese navorsing oor die mond en tande saamgevat. Nie een van die twee word hier herhaal nie.
Die kleurstof is ’n fotosensitiseerder, nie ’n kleurmiddel nie
Metileenblou absorbeer rooi lig sterk, met die monomeerpiek naby 664 tot 666 nm en ’n baie hoë molêre absorptiwiteit. Daardie absorpsieband is waarom studies van fotodinamiese terapie met metileenblou rooi ligbronne gebruik, gewoonlik in die reeks van ongeveer 630 tot 680 nm. ’n Lamp buite daardie band kan helder lyk terwyl dit byna geen bruikbare eksitasie lewer nie. Die golflengtereëls agter daardie keuse word verduidelik in hoe metileenblou rooi lig absorbeer.
Absorpsie is slegs die eerste stap. Die geëksiteerde kleurstof gaan oor na ’n langerlewende triplettoestand, en daarvandaan is twee fotochemiese roetes beskikbaar. In Tipe I-chemie ruil die geëksiteerde kleurstof elektrone of waterstofatome met nabygeleë substrate uit en produseer radikale, met superoksiedchemie as deel van die daaropvolgende reaksies. In Tipe II-chemie dra die kleurstof in die triplettoestand energie direk na suurstof in die grondtoestand oor en produseer singuletsuurstof. Onder suurstofryke toestande tree metileenblou hoofsaaklik as ’n singuletsuurstofsensitiseerder op, met ’n gerapporteerde kwantumopbrengs naby 0.5 in water, terwyl Tipe I-bydraes na gelang van die plaaslike omgewing toeneem of afneem. Die 1993-oorsig van metileenblou se fotochemie met biologiese substrate beskryf albei roetes en toon waarom die balans nie van die kleurstofetiket afgelei kan word nie.
Dieselfde oorsig identifiseer die vernaamste nukleïensuurteiken. Guanien het die laagste oksidasiepotensiaal van die DNA-basisse, dus oksideer singuletsuurstof dit by voorkeur en vorm produkte soos 8-okso-deoksiguanosien. Interkalasie in DNA is nie vir daardie skade nodig nie. Die oorsig waarsku egter ook daarteen om DNA as die volle verhaal te beskou. Metileenblou oksideer proteïene, lipiede en membrane, en die dodelike teiken in enige gegewe eksperiment hang af van waar die kleurstof lokaliseer. Die konsentrasie in die omringende oplossing is dus ’n swak benadering van die dosis by die teiken. Lesers wat hierdie liggedrewe chemie met die kleurstof se redoksrolle in die donker vergelyk, moet die twee onderskei, soos uiteengesit in hoe metileenblou in selle werk.
’n Uitgangsverbinding, nie ’n geoptimaliseerde geneesmiddel nie
Die tweede kernbron is die 2005-oorsig van die ontwikkeling van fenotiasinium-fotosensitiseerders, wat metileenblou as ’n uitgangstruktuur met bekende tekortkominge behandel eerder as ’n voltooide fotosensitiseerder. Klein struktuurveranderings verander lipofilisiteit, sellulêre opname, intrasellulêre lokalisering, singuletsuurstofproduksie, toksisiteit in die donker en weerstand teen reduksie. Metilering van die chromofoor verhoog byvoorbeeld lipofilisiteit en singuletsuurstofproduksie en vertraag reduksie na die onaktiewe leukovorm, en gemetileerde analoë het in die onderliggende werk hoër fototoksisiteit by ongeveer 7.2 J per vierkante cm getoon. Meer lipofiel is steeds nie outomaties beter nie, want oormatige hidrofobisiteit benadeel oplosbaarheid, bevorder aggregasie en kan die geometrie wat die fotochemie vereis, versteur.
Die punt oor die leukovorm verdien klem omdat dit onsigbaar is. Geoksideerde metileenblou is blou en absorbeer rooi lig. Gereduseerde leuko-metileenblou is byna kleurloos en absorbeer swak in dieselfde band. Kleurstof wat binne selle of in weefsel met swak suurstofvoorsiening gereduseer is, word dus tydelik uit die fotoaktiewe poel verwyder totdat heroksidasie plaasvind. Die weefsel se redokstoestand verander dus die effektiewe fotosensitiseerderkonsentrasie, selfs wanneer die aangewende konsentrasie vas is. Die formuleringsgeskiedenis, insluitend vroeë kliniese en laboratoriumgebruike van die kleurstoffamilie, word behandel in die geskiedenis van metileenblou in die geneeskunde.
Die studietabel: wat wissel en wat dit beteken
Die tabel hieronder is die oorspronklike vergelykingstabel vir hierdie artikel. Elke ry verteenwoordig een behandelingsveranderlike wat studies moet rapporteer. Lees van links na regs om te sien waarom ’n verandering aan een instelling die betekenis van al die ander verander.
| Veranderlike | Wat studies rapporteer | Waarom dit die uitkoms verander |
|---|---|---|
| Fotosensitiseerderformulering | Vrye kleurstof in water, soutoplossing of buffer; etanol- en Cremophor-vehikels in dierewerk; liposome, polimeerdeeltjies of siklodekstriendraers in eksperimentele werk | Vehikel en draer verander opname, lokalisering en penetrasie deur versperrings soos die biofilmmatriks of tumorweefsel |
| Aangewende konsentrasie | Antimikrobiese studies by mense rapporteer ongeveer 0.0003 tot 0.06 M met middel-lig-intervalle van 1 tot 5 minute; dierewerk oor tumore sluit voorbeelde naby 500 mikrogram per mL intratumoraal in | ’n Hoër konsentrasie in die oplossing as geheel kan dimerisasie naby 590 nm verhoog en produktiewe monomeerfotochemie verminder, dus hoef verdubbeling van die konsentrasie nie die effek te verdubbel nie |
| Middel-lig-interval | Minute in topikale antimikrobiese opstellings; langer en vehikelafhanklik in tumormodelle | Die interval bepaal waar die kleurstof is wanneer die lig aankom, wat die oorheersende biologiese teiken bepaal |
| Golflengte | Gewoonlik ongeveer 630 tot 680 nm | Moet met die monomeerabsorpsieband oorvleuel; dimeerryke oplossings verskuif die effektiewe absorpsie |
| Bestralingsterkte | Antimikrobiese verslae by mense strek van ongeveer 50 tot 750 mW per vierkante cm; dierestudies oor wonde is gewoonlik by of onder 100 mW per vierkante cm | Hoë bestralingsterkte kan plaaslike suurstof vinniger uitput as wat perfusie dit vervang, wat doeltreffendheid by dieselfde nominale fluensie verlaag |
| Fluensie | Antimikrobiese verslae by mense strek van ongeveer 6 tot 18 J per vierkante cm oor 8 sekondes tot 10 minute; dierestudies oor wonde strek van ongeveer 12 tot 360 J per vierkante cm | Totale energie sonder bestralingsterkte, tyd en geometrie is ’n onvolledige dosis |
| Oksigenasie | Word selde direk beheer; word uit weefseltipe, fluensietempo en fraksionering afgelei | Tipe II-chemie verbruik suurstof, dus kan identiese liginstellings verskillende effekte in goed geperfuseerde teenoor hipoksiese teikens lewer |
| Teiken en konteks | Vel- en wondinfeksiemodelle, orale biofilmmodelle, gekweekte karsinoom- en melanoomstelsels, tumore by muise, historiese verslae oor veltumore | Geometrie, diepte, optiese eienskappe en verdraagbare skade aan die gasheer verskil so sterk dat antimikrobiese waardes nooit kwantitatief na tumorwerk oorgedra kan word nie |
Die reekse hierbo is waargenome studiereekse, nie ’n aanbevole protokol nie. Daardie onderskeid is die doel van die tabel. Die wye reeks gerapporteerde ligdosisse is op sigself bewys dat geen oordraagbare metileenblou-ligdosis bestaan nie. Verwante laboratoriumkonteks oor liggeaktiveerde biofilmwerk verskyn in metileenblou teen biofilms, en breër agtergrond oor vel- en ligterapie word behandel in velfotosensitiwiteit en die basiese beginsels van ligdosisse.
Waarom identiese energiewaardes verskillende biologiese effekte kan lewer
Vier misverstande kom herhaaldelik voor wanneer gepubliseerde parameters sonder hul konteks aangehaal word.
Eerstens is fluensie nie dosis nie. Twee blootstellings by dieselfde golflengte en dieselfde J per vierkante cm verskil as die een vinnig en die ander stadig toegedien word, want suurstofuitputting, herstel tydens blootstelling en fotobleiking van die kleurstof hang almal van tempo en tyd af. As energie sonder bestralingsterkte en blootstellingstyd gerapporteer word, is die eksperiment onvoldoende beskryf.
Tweedens verander weefseloptika die betekenis van die lampinstelling. Absorpsie, verstrooiing, oppervlakgeometrie en terugverstrooiing beteken dat die fluensie binne weefsel beduidend kan verskil van die waarde wat by die lampopening gemeet word; volgens die literatuur oor kliniese dosimetrie kan die verskil in sommige omstandighede ’n faktor van byna twee wees. ’n Waarde wat uit ’n artikel oorgeneem word, beskryf daardie artikel se geometrie, nie elke geometrie nie.
Derdens bepaal lokalisering die teiken. ’n Kationiese kleurstof versprei tussen membrane, mitochondria, lisosome, bakteriële omhulsels of die ekstrasellulêre matriks na gelang van formulering, lading, lipofilisiteit, interval en weefsel. Die 1993-oorsig van fotochemie dokumenteer skade aan nukleïensure, proteïene, lipiede, membrane, organelle, virusse, bakterieë, soogdierselle en tumorstelsels. Dit is presies waarom dieselfde kombinasie van kleurstof en lig in verskillende opstellings deur verskillende roetes kan doodmaak.
Vierdens word suurstof verbruik. Hoë fluensietempo’s kan die aanvulling deur diffusie en perfusie oorskry en tydelike hipoksie tydens blootstelling veroorsaak. Wanneer dit gebeur, voeg meer lig min of geen bykomende Tipe II-effek by nie. Fraksionering en laer bestralingsterkte word deels as antwoorde op hierdie beperking bestudeer. Dit is ook waarom veiligheidsmarges en weefseloksigenasie in kliniese veiligheids- en toesigstandaarde hoort eerder as in ’n lamphandleiding.
’n Prosedure onder kliniese leiding, nie ’n tuisresep nie
Die behandeling wat bestudeer word, word toegepas waar diagnose, dosimetrie en toesig saam beskikbaar is. Iemand moet bevestig wat die letsel is en hoe diep dit strek, ’n formulering en middel-lig-interval kies wat by daardie teiken pas, die bron oor ’n omskrewe veld met ’n omskrewe geometrie kalibreer, en die vel, oë, pyn en plaaslike weefselreaksie monitor. Die onderliggende oorsig van fenotiasiniumontwikkeling beskryf die hele veld as optimalisering van struktuur-aktiwiteitsverhoudings onder beheerde toestande, nie as kleurstof plus algemene rooi lig nie.
Om dit tuis na te boots, skiet gelyktydig by elke beheerde veranderlike tekort. Verbruikerslampe rapporteer selde gekalibreerde spektrale bestralingsterkte op die behandelingsafstand. Die konsentrasie van die aangewende kleurstof sê niks oor die monomeerfraksie of die intrasellulêre lokalisering nie. Weefseloksigenasie is onbekend en verander tydens blootstelling. Geen van die aangehaalde reekse regverdig ’n tuisprotokol nie, en hierdie artikel gee doelbewus geen bruikbare resep nie. Lesers wat die algemene gehalte van bewyse beoordeel, behoort hoe om ’n metileenblou-studie te lees te gebruik voordat hulle gevolgtrekkings uit enige enkele artikel maak. Lesers wat nuuskierig is oor benaderings met slegs lig, sonder ’n fotosensitiseerder, behoort by rooiligterapie sonder ’n fotosensitiseerder te begin.
Wat hierdie artikel nie vasstel nie
Dit stel nie vas dat metileenblou-fotodinamiese terapie enige veltoestand genees, enige infeksie uitwis of enige tumor behandel nie. Die meganistiese oorsigte wat hier aangehaal word, het fotochemie gemeet en kleurstofstrukture vergelyk; hulle het geen kliniese konsentrasie of fluensie voorgeskryf nie. Die parameterreekse wat hierbo aangehaal word, kom uit uiteenlopende verslae oor mense en dieremodelle met verskillende teikens, dieptes, formulerings en eindpunte, en kan nie tot ’n gemiddelde verwerk word om riglyne te vorm nie. Tumorspesifieke bewyse, insluitend die beperkings van vroeë kliniese verslae oor basaalselkarsinoom, Kaposi-sarkoom en melanoom, word afsonderlik in die kankernavorsingsversameling beoordeel. Vrae oor suiwerheid en die verkryging van laboratoriumgraadmateriaal staan los van behandeling en word behandel in hoe om ’n metileenblou-produk te kies.