亚甲蓝与双相情感障碍：审视临床研究

简要结论

亚甲蓝用于双相情感障碍的研究历史比多数人意识到的更久，早在 1970s，研究人员就在寻找锂剂的替代方案和辅助治疗。现有证据总体很少：一项开放性病例系列、两项历史对照试验，以及一项现代随机交叉研究。这些研究中一致出现的信号是，在现有治疗基础上加入亚甲蓝后，抑郁症状和残留症状有所改善。没有研究显示抗躁狂作用，也没有研究出现明确的躁狂转换信号，不过样本量远不足以解决转换风险问题。评估这一化合物时，应将这些研究视为辅助治疗研究，而不是单药治疗证据，并且在得出任何实际结论之前，应权衡药物相互作用方面的注意事项。

为什么双相情感障碍很早就受到关注

研究依据从来不是亚甲蓝看起来像传统的心境稳定剂。从结构上看，它类似吩噻嗪类化合物，早期研究人员推测，它可能将血浆中的钒酸盐还原为活性较低的形式，从而改变与心境周期变化相关的钠钾 ATPase 活性。作为概念验证，Naylor 及其同事治疗了两名持续快速循环的患者，并观察到心境正常期延长，这推动了后续所有研究。Howland 关于亚甲蓝在精神病学中历史的论述为这项工作提供了背景，追溯了这种化合物从吩噻嗪前体到实验性精神药物的历程。

后来的机制研究将研究依据重新聚焦于线粒体功能和氧化还原平衡。家族研究、死后组织基因表达结果，以及 POLG1 突变小鼠等动物模型均提示线粒体功能障碍可能与双相情感障碍有关；这类小鼠具有类似双相情感障碍的表型，并可对锂剂产生部分反应。Alda 2019 年关于亚甲蓝用于神经精神疾病的综述认为，该化合物能够让电子绕过电子传递链中的阻断点，从而减少活性氧泄漏，因此作为线粒体调节剂具有启发性研究价值。另一篇将亚甲蓝作为抗抑郁候选药物的综述还将 MAO-A 抑制、一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶阻断，以及抗炎作用纳入机制图景。不过，机制仍然只是研究假设。临床问题在于试验实际测量了什么，以及这些测量是在什么条件下进行的。

逐项审视试验

Narsapur 和 Naylor 病例系列：难治性患者，开放治疗

首份报告是一项无对照病例系列，共纳入 24 名慢性或重症患者，在原有治疗基础上加入亚甲蓝，每日 200 或 300 mg，治疗时间从数天到一年以上不等。其中 19 人患有双相（躁狂-抑郁）疾病，这 19 人中有 14 人被判定为明确改善，对应 74 percent 的反应比例。另有 3 名双相诊断被认为不确定的患者未出现反应。

应将其视为用于生成假设的证据，而不是疗效数据。研究没有随机化、没有盲法、没有标准化量表，而且背景用药报告不完整。难治性患者开放病例系列中 74 percent 的数字，在反映药理作用的同时，也同样受到观察者判断和患者选择的影响。

Naylor et al. 1986：联合锂剂的两年交叉预防研究

这是早期研究中最具雄心的一项：一项为期两年、双盲、随机交叉试验，共纳入 31 名双相情感障碍患者。每名受试者按随机顺序，一年每日接受 300 mg，另一年每日接受 15 mg。15 mg 剂量作为对照，主要原因是尿液变色使真正惰性的安慰剂无法实现有效盲法。关键在于，每名受试者在整个研究期间都继续使用锂剂，因此该研究从一开始就是辅助性预防治疗研究。

31 人中有 17 人完成了两个年度阶段。在完成研究者中，300 mg 年度的抑郁症状严重程度显著低于 15 mg 年度，而两种剂量之间的躁狂症状严重程度没有差异。据报告，试验期间的住院率低于试验前，不过 Alda 后来的综述指出，即便在 15 mg 阶段也存在这种现象，因此解释起来更加复杂。研究人员自己也指出了弱点：样本量小、45 percent 脱落率、评分量表简单、盲法可靠性存疑，以及无法确定 15 mg 是否在药理学上没有活性。最后这一担忧后来被证明颇有先见之明，详见下文。

Naylor 低剂量抑郁研究：为什么“安慰剂”可能其实有活性

随后一项为期三周的双盲比较研究，在 35 名重度抑郁患者中比较每日 15 mg 与惰性安慰剂，结果发现亚甲蓝显著优于安慰剂。这一队列以单相抑郁为主，而不是双相情感障碍试验，因此应归入一般抑郁证据，而不是双相情感障碍证据。对关注双相情感障碍的读者而言，其重要性在于方法学：两项交叉试验中用作对照的 15 mg 剂量，本身就曾优于惰性安慰剂。因此，任何以 15 mg 为参照测得的治疗差异，很可能低估了相对于完全不治疗的全部差异；同时这也意味着，两项历史试验实际上都没有真正的安慰剂组。

Alda et al. 2017：现代辅助治疗交叉试验

迄今最严格的研究随机纳入 37 名患有双相 I 型或 II 型障碍且存在残留症状的成年人，以交叉方式分别接受每日亚甲蓝 195 mg 与每日 15 mg，每个阶段持续 13 周。该研究明确属于辅助治疗：所有受试者在入组前已稳定使用拉莫三嗪至少三个月，并在研究期间继续用药；锂剂、双丙戊酸、抗精神病药和抗抑郁药也允许在剂量稳定的情况下继续使用。该试验收录于 PubMed 27284082。基线症状为轻度至中度，平均 Hamilton 抑郁评分约 7.6，Montgomery-Asberg 评分约 12.7。

在抑郁和焦虑指标上，结果更有利于 195 mg。在完成研究者中，Hamilton 抑郁量表的效应量约为 0.71，Montgomery-Asberg 量表约为 0.80，Hamilton 焦虑量表约为 0.79，均具有统计学显著性；对全部 37 名患者采用末次观察值结转分析，也得到类似的显著结果。躁狂评分始终较低且稳定，没有观察到治疗效应；认知测验组在言语记忆、执行功能或注意力指标上均未显示显著获益。10 名受试者退出，原因包括双相症状恶化、焦虑、液体潴留和撤回同意。主要不良反应为短暂性排尿灼热、胃肠不适和头痛。

临床试验表：实际检验了什么

客观看待这些结果所呈现的模式

即使考虑这些局限，仍有三点观察能够成立。第一，效应方向一致：两项双相情感障碍对照研究中，较高剂量均伴随抑郁症状和残留症状改善，现代试验中的效应量处于中等水平。第二，这些文献没有任何内容支持抗躁狂作用的主张。专门的躁狂试验结果为阴性，交叉研究也未发现躁狂差异；这意味着缺乏抗躁狂疗效，而不是证明其能稳定双向心境。第三，没有出现治疗诱发躁狂的信号，但这一说法的证据分量很有限。基线躁狂评分接近零，暴露样本仅为数十人，因此这些研究无法检测到具有临床意义规模的转换风险。准确的说法应是“未观察到转换信号”，而不是“已排除转换风险”。

有两个方法学问题值得特别强调，因为它们贯穿整个证据体系。所有交叉研究的盲法在结构上都受到影响，因为亚甲蓝会使尿液变色，而选择低剂量对照的初衷正是为了在假定其无活性的同时模拟这一现象。但这一假设并未成立：低剂量在抑郁研究中优于惰性安慰剂，这意味着关键比较实际上是两种可能都具有活性的治疗方案之间的剂量比较，而不是药物与安慰剂的比较。通过这种方式得到的效应量难以解释，也不能与标准安慰剂对照抗抑郁试验直接合并。

这里尤其需要严格限定证据范围。这些是双相情感障碍试验，采用的是双相情感障碍相关终点，不应与其他人群的证据混在一起。对相邻研究领域感兴趣的读者，应分别查阅焦虑相关发现、认知研究以及安全性与相互作用资料，因为各自涉及不同的研究设计和风险考量。

双相情感障碍多重用药中的安全背景

有两项注意事项与双相情感障碍患者直接相关，因为这类患者常被处方血清素能药物。亚甲蓝及其代谢产物 azure B 是强效可逆性 MAO-A 抑制剂，与 SSRIs、SNRIs 及其他血清素能药物合并使用可能诱发血清素综合征。几乎所有已发表的毒性病例都涉及静脉注射亚甲蓝，而现代双相情感障碍试验中，37 名受试者里有 20 名允许使用抗抑郁药，且未发生血清素能事件，但这一小规模经验不能取代相互作用警告；当前静脉制剂的说明书对此设有黑框警告。另一个方面是，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏属于禁忌证，因为亚甲蓝可能引发溶血，而现代试验排除了这类患者。任何将这些药物联合使用的人都需要临床医生监督；这是存在真实失效风险的药理学相互作用，而不是良性的补充剂相互作用。

目前能够得出什么结论

亚甲蓝用于双相情感障碍的文献规模很小、年代较久、具有提示性，外加一项质量尚可的现代探索性试验。客观总结如下：在小样本中，作为辅助治疗每日约 195 至 300 mg 的亚甲蓝多次显示抑郁症状和残留症状有所缓解，一次显示出焦虑改善信号，没有显示认知获益，没有显示抗躁狂作用，也没有显示这些样本量足以检测到的躁狂转换信号。迄今尚未开展采用真正安慰剂对照、纳入急性双相抑郁人群、预先设定躁狂转换监测，并具有充分盲法程序的大型试验。在这类研究完成之前，亚甲蓝在这一场景中仍属于研究性辅助治疗：值得进一步研究，但现有证据远不足以支持确定性结论。 :::