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亚甲蓝与睾酮：审视相关声明
目前尚无证据证明亚甲蓝是男性睾酮治疗剂或睾酮增强剂。针对本文的检索未发现一项受控人体试验能够证明口服亚甲蓝可提高健康男性的睾酮水平或治疗睾酮缺乏。相关证据包括动物损伤模型、大鼠垂体实验、探索性人体催乳素研究，以及人体精子在体外直接暴露于亚甲蓝的实验。
这些研究值得关注，但不能将其结果合并为“亚甲蓝提高睾酮、降低雌激素和催乳素，并改善生育能力”这一概括性声明。每项声明都需要对应的测量结果。
什么才算是睾酮增加的证据？
一项有价值的人体研究应明确参与者、制剂、给药途径、对照组、持续时间和激素检测方法。它应区分总睾酮和游离睾酮，并测量任何变化是否持续存在。症状、精子质量和不良反应需要单独评估。
感觉更加清醒并不能测量睾酮。精子运动能力改善也不能测量睾酮。睾丸中的曲细精管之间存在产生睾酮的Leydig细胞，而精子在曲细精管中发育。这些功能相互作用，但其中一项功能的结果并不能证明另一项功能发生变化。更广泛的亚甲蓝在人类研究中的益处综述讨论了一般健康声明，包括针对男性的相关声明。
睾酮声明证据矩阵
该矩阵区分研究发现与消费者声明所需的证据。实验剂量描述研究情况，而不是针对人群的使用方案。
| Claim or question | Population and model | Route and exposure | Measured endpoint and finding | What the evidence supports |
|---|---|---|---|---|
| 睾丸损伤后提高睾酮 | 35只雄性Wistar大鼠，分为五组，包括顺铂损伤组 | 腹腔注射；亚甲蓝2或4 mg/kg，持续七天 | 与单独使用顺铂相比，亚甲蓝治疗组报告血清睾酮和精子参数更高 | 化疗损伤模型中的保护作用信号；未证明健康男性中睾酮增加 |
| 始终有益于睾丸 | 30只成年大鼠的局部注射研究 | 注射至睾丸组织或睾丸包膜之间；两周后评估 | 深层组织注射降低血清睾酮和附睾精子浓度；包膜间组在这些指标上未显示显著变化 | 局部暴露位置很重要；不能假定存在普遍的激素有益作用 |
| 降低催乳素 | 暴露于苯甲酸雌二醇的雄性大鼠，并设比较组 | 食物中含0.5%亚甲蓝，持续三周 | 降低了与雌二醇相关的血液催乳素升高；单独使用亚甲蓝未降低血液催乳素 | 实验性改变的内分泌系统中的反应 |
| 改变人体催乳素 | 十名难治性神经病理性疼痛患者，八名男性和两名女性 | 静脉输注60分钟；2 mg/kg与0.02 mg/kg比较 | 两种暴露后相对催乳素信号均下降；报告存在治疗间差异 | 疼痛患者中的探索性生物标志物发现，并非针对高催乳素的确立治疗 |
| 改善男性生育能力 | 来自20名健康男性的精液样本 | 在体外直接与手术染料溶液及稀释液混合 | 暴露于亚甲蓝后，精子运动能力立即显著下降 | 实验室精子暴露发现，并非口服生育试验或睾酮测量 |
| 降低男性雌激素或改变DHT | 本次检索未发现受控人体激素结局试验 | 未建立针对这些指标的经过验证的口服干预 | 未确定临床确立的作用方向或作用大小 | 雌二醇和双氢睾酮需要独立证据 |
| 通过酶抑制提高睾酮 | 处方信息中的实验室药物相互作用实验 | 体外暴露；使用睾酮作为CYP3A4/5底物 | 观察到酶抑制作用 | 代谢检测，不是临床睾酮结局 |
下文将详细分析这些表格中的研究。亚甲蓝研究资料库按照研究人群和实验设计整理证据。
顺铂实验实际说明了什么
在Gholami Jourabi及其同事的大鼠研究中，该研究于2020年在线发表，并于2021年发表于Andrologia，顺铂降低了血清睾酮和精子指标。作者报告称，与顺铂组相比，亚甲蓝组出现改善，同时组织学结果显示损伤减少。
关键比较对象是化学损伤动物。高于损伤对照组的数值并不能证明治疗使健康基线水平进一步升高。该研究还包括仅使用亚甲蓝组，但摘要中的睾酮比较对象是顺铂组，而不是证明其高于未处理健康对照组。这项短期注射实验不能证明其可作为男性口服干预方式，也不能证明其可在癌症治疗期间保护生育能力。
在不同条件下，证据也呈现另一方向。在Mazroa及其同事2016年的局部注射实验中，将亚甲蓝注射入大鼠睾丸组织导致广泛结构损伤和较低血清睾酮。注射至睾丸包膜之间造成的局部损伤较有限。这不能预测口服暴露的影响，但说明不能声称亚甲蓝具有普遍睾丸保护作用。
催乳素、雌激素和DHT是不同的问题
一个经常被引用的催乳素研究结果来自一个被刻意改变的内分泌系统。在Schreiber及其同事1993年的实验中，雄性大鼠接受苯甲酸雌二醇注射、食物中的亚甲蓝、两者结合或两者均无。联合处理降低了与雌二醇相关的循环催乳素升高。亚甲蓝单独使用并未改变血液催乳素。
血液与组织之间的区别也很重要：该处理并未阻止垂体前叶内催乳素含量增加。因此，该研究并未显示亚甲蓝能够简单且统一地抑制全身催乳素。
一项2015年针对十名神经病理性疼痛患者的随机双盲研究提供了有限的人体信号。其主要终点是疼痛。研究人员还测量了静脉注射亚甲蓝前后的蛋白质，并比较两种暴露水平。两种剂量后催乳素均下降，并存在治疗间差异。检测提供的是相对蛋白测量值，而非绝对临床激素浓度。该探索性发现不能证明持续降低催乳素、治疗高催乳素血症或带来睾酮益处。
降低对外源性雌二醇的反应，也不能证明亚甲蓝降低男性循环雌激素或抑制芳香化酶。DHT，即双氢睾酮，是另一种独立的激素指标。睾酮结果不能替代缺失的DHT结果。关于任一激素的声明，都需要在拟议使用条件下进行直接测量。
人类精子证据不是激素试验
在Sheynkin及其同事1999年的人类精子实验中，研究人员将精液样本与生殖手术中使用的试剂混合。亚甲蓝导致精子运动能力立即严重下降，包括在测试稀释浓度下也是如此。乳酸林格氏液未影响运动能力。
这是来源于人体的实验室证据。参与者并未口服亚甲蓝，研究人员也未测量其血液睾酮、妊娠情况或活产情况。该发现不能证明另一种全身暴露方式对生育能力的益处或风险。它说明了为什么“在人类精子中进行研究”绝不能简化为“改善男性生育能力”。
提及睾酮可能完全代表另一种含义
ProvayBlue处方信息描述了在体外使用睾酮作为底物测试时，可能存在时间依赖性的CYP3A4/5抑制作用。在此处，睾酮是用于测试酶活性的材料。该段落中出现睾酮并不能证明患者体内激素产生增加或血液浓度升高。
同样，关于细胞能量机制的解释不能替代激素试验。仍需证明拟议暴露方式能够改变目标人群中的相关指标。
如果关注的是低睾酮
实际任务是确定是否存在睾酮缺乏，以及其原因。内分泌学会的诊断建议要求存在相关症状，并通过重复的清晨空腹检测确认持续低睾酮水平。进一步评估需要区分睾丸原因与垂体或下丘脑原因。单次检测结果或能量变化不足以作为依据。
亚甲蓝不应替代处方内分泌治疗，也不应替代对异常催乳素或睾酮水平的评估。其不确定的激素作用并不能消除其已知风险：处方信息警告其与血清素能药物合用可能导致血清素综合征，并因G6PD缺乏症患者存在溶血风险而禁用。亚甲蓝安全指南在相关背景下解释这些风险。
对于任何睾酮声明，都应询问测量了什么、针对哪些人群、采用何种途径，以及使用了何种对照。目前，这些问题指向的是实验性发现，而不是已证明亚甲蓝具有提升男性睾酮的作用。