亚甲蓝治疗肛门瘙痒：注射证据与局限

设想一名患者数月来尝试了屏障霜、抗真菌药、类固醇软膏以及卫生习惯调整，但夜间肛门瘙痒仍持续存在。一名结直肠外科医生提到，可以将蓝色染料注射到肛门周围皮肤内。大多数读者可能会想象这是一种类似其他外用乳膏、通过针头送入皮肤的舒缓液体。正在讨论的操作基于不同概念。它会损伤真皮中的小型感觉神经末梢，以中断瘙痒-抓挠循环，而支持该操作的证据来自少量无对照手术病例系列，且随访情况并不一致。

本文回顾相关文献。内容涵盖该专科操作的具体方式、在将瘙痒称为特发性之前必须排除的问题、两项关键参考资料报告的结果，以及证据存在的不足之处。关于该化合物本身的背景，请参阅亚甲蓝在细胞层面的作用；关于更广泛的已批准和研究中的医疗用途，也可查看相关内容。

一种操作，而不是一种乳膏

针对难治性特发性肛门瘙痒，皮内或紧贴皮下注射亚甲蓝是一种由临床医生实施的侵入性操作。已发表方案通常在无菌条件下，将稀释后的亚甲蓝置于受影响的肛周皮肤真皮内，患者通常采取俯卧位，并接受局部麻醉或区域阻滞。其目标机制是化学消融浅表感觉神经末梢。美国结直肠和肛门外科医师协会描述了向受影响皮肤内及皮下注射的方法，并警告称，注射位置过于接近表面会增加皮肤破损或溃疡形成风险。

有三点区别很重要。第一，涂抹于皮肤表面的外用亚甲蓝并不是这些研究评估的干预方式，也没有相同证据证明其可以替代皮内操作。第二，不能根据已发表方案推断自行注射的可行性。深度控制是安全关键变量：过浅会增加溃疡和坏死风险，过深或非无菌操作会增加脓肿和解剖损伤风险。第三，美国商业销售的亚甲蓝注射剂标签适应症是静脉治疗获得性高铁血红蛋白血症，因此肛周皮内使用属于超说明书使用。使用血清素能药物的读者还应查看血清素综合征和药物相互作用警告，下文将进一步讨论。

先诊断：大多数瘙痒都有原因

肛门瘙痒描述的是一种症状，而不是单一疾病。指南将继发性原因分为肛肠因素、皮肤因素、感染因素、全身性因素、刺激因素和心理因素，并建议在应用特发性这一标签之前，进行病史采集、肛肠检查（包括肛门镜检查）以及针对性检测。意大利结直肠外科学会实践参数列出了这一评估流程，包括根据检查结果选择的拭子或刮取检查、实验室检测、斑贴试验和活检。

需要排除的常见原因包括痔疮、肛裂、瘘管、皮赘、粪液渗漏或失禁、脱垂和疣，同时还包括由肥皂、湿巾、香料和外用产品引起的接触性皮炎，以及潮湿和隐匿性粪便污染。皮肤病学上的类似疾病包括银屑病、硬化性苔藓和单纯性苔藓。感染包括念珠菌、皮肤癣菌、蛲虫、疥疮以及性传播原因。全身相关因素包括糖尿病、胆汁淤积性肝病、慢性肾病和甲状腺疾病。持续、不典型或溃疡性病变需要活检，以排除肛门上皮内瘤变或肛周外佩吉特病。只有极少数在完成这些评估并接受保守治疗后仍存在持续、严重症状的患者，才会考虑注射，这也是ASCRS患者指南的立场。

2023年荟萃分析的发现

目前最广泛的综合分析是Jia及其同事于2023年发表的单臂荟萃分析，该分析汇总了7项研究和225名患者。一次注射后的缓解率为76.1%（95% CI 64.9至87.3），第二次注射后升至85.4%。报告的缓解率在一年时为75.3%，三年时为77.3%，五年时下降至24.0%。

这些数字需要谨慎解读。汇总研究是1979年至2019年间进行的无对照病例系列，技术、浓度和评价终点存在差异，统计异质性较高。长期百分比并非来自一个持续随访五年的单一队列。不同时间点的数据来自不同的小型研究，因此五年数据较为不稳定。常见并发症包括暂时性蓝色色素沉着和肛周麻木，报告事件包括蜂窝织炎、血肿、暂时性粪液渗漏、尿潴留、浅表脓肿以及持续感觉改变。值得注意的是，Eusebio及其同事（1990年）的历史性皮肤坏死病例系列并未纳入七项汇总研究，因此荟萃分析中的安全性描述并不意味着坏死从未发生。我们的亚甲蓝安全性概述对这些事件进行了背景说明。

最大单项研究的发现

规模最大的单项研究是Kim及其同事于2019年基于前瞻性数据库进行的回顾性研究。在362名因肛门瘙痒就诊的患者中，259人通过保守治疗得到改善，剩余103名存在严重难治性症状的患者接受了皮内注射。该方案将5 mL 1%的亚甲蓝原液与15 mL 1%的利多卡因混合，得到20 mL注射液，最终浓度约为0.25%，并在鞍区阻滞麻醉下实施。这种原液浓度与最终浓度之间的区别在文献中反复出现：论文中提到1%时，通常指原液浓度，而不是实际注射的稀释混合液浓度。

六周时，96名完成随访患者中有87人（90.6%）被归类为改善。之后有8名患者接受重复注射，其中5人改善。三年时，62名可进行长期评估的患者中有53人（85.5%）改善，在53名初始响应者中，有4人（7.5%）复发。失访情况影响这些数据的解释：最初103名患者中只有62人提供了三年数据。六周时，96人中有84人（87.5%）存在蓝色色素沉着，通常在约四周后逐渐变为小的点状区域。62人中有6人（9.7%）发生血肿，并自行消退。作者报告其队列中未出现粪液渗漏、蜂窝织炎、坏死或脓肿。

研究质量和随访表

下表是本文的核心参考资料。带星号的浓度为最终混合浓度估算值，因为部分论文仅报告了原液浓度。

Study	Design and patients	Injection protocol	Follow-up	Efficacy and recurrence	Adverse outcomes
Wolloch and Dintsman, 1979	病例系列，n=9	约10至15 mL 1%溶液，皮下注射	3至15个月	首次注射后8/9改善；重复注射后9/9改善	发热约一天，1/9
Eusebio, Graham, and Mody, 1990	病例系列，n=23	最多30 mL 0.5%溶液，皮内浸润	响应者超过12周，部分达到9年	21/23初始完全或部分响应；长期随访中响应者复发4/18（22%）	全层皮肤坏死，3/23（13%），需要清创
Farouk and Lee, 1997	前瞻性系列，n=6	10 mL 1%原液加麻醉剂和生理盐水，最终约0.44%*	中位3年，范围2至5年	6人中5人首次明显改善；累计复发率约一年20%、两年40%、三年60%	尿潴留、浅表脓肿、短暂失禁，各1/6
Botterill and Sagar, 2002	前瞻性系列，n=25	5 mL 1%原液加利多卡因和氢化可的松，最终约0.25%*	中位11个月，范围2至25个月	25人中16人一次注射后无症状；重复注射后22/25（88%）	暂时性粪液渗漏，1/25，约2天
Mentes et al., 2004	前瞻性非随机研究，n=30	最终约15 mL 1%，由2%原液约1:1稀释，皮内加浅表皮下注射	大多数12个月；5至24个月	1个月时24/30无症状；再治疗后约28/30；12个月时23/30；复发约5/28（18%）	自限性蜂窝织炎，2/30（7%）
Sutherland, Faragher, and Frizelle, 2009	前瞻性单外科医生系列，n=49	10 mL 1%原液加含肾上腺素布比卡因和甲基强的松龙，最终约0.32%*	主要为4周和8周	改善47/49（96%）；一次注射后完全缓解28/49，重复注射后32/49（65%）	感觉改变7/49（14%），约10天至6周内恢复；明显感觉减退2/49（4%）
Samalavicius et al., 2012	前瞻性系列，n=10	报告15 mL 1%溶液，皮内注射	中位47个月，范围29至60个月	4周时10/10缓解；长期观察复发8/10（80%）	暂时性麻木和色素沉着；肿胀最长约2个月；未报告坏死
Kim, Kim, and Lee, 2019	前瞻性数据库回顾性研究，治疗n=103	5 mL 1%原液加15 mL 1%利多卡因，最终约0.25%*	6周（103人中96人）和3年（103人中62人）	6周时96人中87人改善（91%）；3年时62人中53人改善（86%）；响应者复发4/53（8%）	6周时96人中84人色素沉着（88%）；62人中6人血肿（10%）；无渗漏、蜂窝织炎、坏死或脓肿

各行数据呈现出一致模式。早期响应率通常较高，而复发率估计很大程度取决于观察时间长度以及有多少患者仍完成随访。Samalavicius报告早期缓解率为100%，但中位47个月时最终复发率为80%；Kim报告在三年随访中，仍完成随访的响应者复发率低于8%。样本量小、重复注射、评价终点不同以及失访，使直接比较并不可靠。

读者应牢记的局限性

没有随机试验支持该操作。上述所有疗效估计均来自无对照系列或回顾性队列，因此无法将安慰剂反应、均值回归以及同时进行的卫生措施影响与治疗效果区分开来。注射层次、体积、浓度报告方式、麻醉剂混合以及类固醇使用均存在差异，这意味着不存在标准化剂量：应比较最终混合浓度，而不是原液标签浓度。6至103人的病例系列无法确定过敏