Xanh methylen trong liệt mạch và sốc nhiễm khuẩn: các thử nghiệm lâm sàng cho thấy điều gì

Một bệnh nhân rời phòng mổ sau phẫu thuật tim với cung lượng tim bình thường nhưng huyết áp không thể duy trì ổn định. Ở giường khác, một bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng cần liều norepinephrine ngày càng cao để giữ huyết áp trên ngưỡng mục tiêu. Cả hai trường hợp đều có tình trạng mạch máu mất trương lực, và cả hai đã khiến các bác sĩ hồi sức tích cực thử dùng xanh methylen. Bài viết này xem xét các thử nghiệm lâm sàng thực sự đã kiểm chứng điều gì và ghi nhận được gì.

Hai điểm phân biệt định hướng toàn bộ nội dung dưới đây. Thứ nhất, liệt mạch sau phẫu thuật tim và sốc nhiễm khuẩn là những bệnh cảnh khác nhau với thiết kế thử nghiệm khác nhau, nên mỗi bệnh cảnh được trình bày trong một phần riêng. Thứ hai, cần ít thuốc vận mạch hơn không đồng nghĩa với tỷ lệ sống cao hơn. Hầu hết các thử nghiệm đo lường điều thứ nhất; gần như không thử nghiệm nào đủ lớn để làm rõ điều thứ hai.

Vì sao xanh methylen có thể làm tăng trương lực mạch máu

Động mạch hẹp lại và giãn ra khi cơ trơn co và giãn, và đường kính này quyết định phần lớn sức cản mạch máu hệ thống. Một đường truyền tín hiệu gây giãn cơ đi từ nitric oxide qua guanylate cyclase hòa tan đến GMP vòng, chất thúc đẩy sự giãn cơ. Xanh methylen cản trở đường truyền này, nhờ đó có thể đối kháng tình trạng giãn mạch sâu trong sốc. Tác động dược lý không chỉ là một sự phong bế đơn lẻ, đặc hiệu: trong nghiên cứu thực nghiệm về tổng hợp nitric oxide và giãn mạch, xanh methylen tác động tại nhiều điểm trong chuỗi truyền tín hiệu. Nghiên cứu đó giải thích một cơ chế hợp lý. Nó không dự đoán được đáp ứng huyết áp của từng bệnh nhân.

Mọi thử nghiệm dưới đây đều sử dụng xanh methylen đường tĩnh mạch tại bệnh viện, bên cạnh chăm sóc hồi sức tích cực tiêu chuẩn. Không có nghiên cứu nào ở đây kiểm chứng sản phẩm đường uống dùng tại nhà.

Liệt mạch sau phẫu thuật tim

Liệt mạch ở đây là tình trạng trương lực mạch máu giảm nghiêm trọng sau tuần hoàn ngoài cơ thể: huyết áp thấp và sức cản thấp dù cung lượng tim vẫn được bảo toàn. Bằng chứng từ thử nghiệm ngẫu nhiên về điều trị liệt mạch đã xuất hiện chủ yếu dựa vào một thử nghiệm nhỏ. Hai thử nghiệm khác kiểm chứng xanh methylen trước hoặc trong phẫu thuật để phòng ngừa liệt mạch, đây là một câu hỏi lâm sàng khác.

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên của Levin và cộng sự về liệt mạch đã xuất hiện sau phẫu thuật, 56 bệnh nhân được phân nhóm dùng 1.5 mg/kg truyền trong một giờ hoặc dùng giả dược. Liệt mạch nhanh chóng hồi phục ở nhóm điều trị, trong khi 8 trên 28 bệnh nhân dùng giả dược vẫn bị liệt mạch sau 48 giờ, và số ca tử vong là 0 trên 28 so với 6 trên 28. Kết quả đảo ngược tình trạng sốc rất đáng chú ý, nhưng 56 bệnh nhân không thể xác lập tác động lên sống còn, và chênh lệch tử vong này chưa đủ vững chắc để khái quát hóa.

Các thử nghiệm phòng ngừa cho kết quả không nhất quán. Trong nghiên cứu của Ozal và cộng sự ở bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành có nguy cơ cao, truyền thuốc trước phẫu thuật làm giảm liệt mạch từ 13 trên 50 xuống 0 trên 50. Maslow và cộng sự ghi nhận tác động trong mổ có thời gian duy trì ngắn hơn khi chạy tuần hoàn ngoài cơ thể, trong khi Cho và cộng sự hầu như không ghi nhận lợi thế về huyết động hoặc thuốc vận mạch. Phòng ngừa ở những bệnh nhân phẫu thuật được lựa chọn và điều trị cứu nguy khi liệt mạch đã xuất hiện cần được hiểu là hai nhận định riêng với bằng chứng riêng.

Sốc nhiễm khuẩn

Sốc nhiễm khuẩn kết hợp tình trạng nhiễm khuẩn với suy tuần hoàn vẫn kéo dài sau bù dịch, vì vậy norepinephrine trở thành nền tảng điều trị và các thử nghiệm đặt câu hỏi liệu xanh methylen có rút ngắn thời gian sử dụng catecholamine hay không. Tín hiệu kết quả nhất quán hơn so với trong phẫu thuật nhưng vẫn không đồng nhất, và liên quan đến giảm nhu cầu thuốc vận mạch chứ không phải sống còn.

Thử nghiệm hiện đại lớn nhất là nghiên cứu ngẫu nhiên năm 2023 của Ibarra-Estrada và cộng sự về bổ sung xanh methylen sớm, trong đó 91 người trưởng thành được đưa vào phân tích nhận truyền thuốc trong sáu giờ mỗi ngày, tổng cộng ba liều, hoặc giả dược tương ứng, bên cạnh norepinephrine, hydrocortisone và vasopressin theo chỉ định. Thời gian trung vị đến khi ngừng thuốc vận mạch là 69 giờ so với 94 giờ, trong khi tỷ lệ tử vong và thời gian thở máy tương tự nhau. Các thử nghiệm trước đó nhỏ hơn: nghiên cứu thăm dò trên 20 bệnh nhân của Kirov và cộng sự cho thấy mức sử dụng catecholamine giảm mạnh với liều bolus 2 mg/kg, sau đó truyền với liều tăng dần, còn Memis và cộng sự ghi nhận huyết áp động mạch trung bình sau truyền cao hơn (85 so với 74 mmHg) nhưng không đánh giá tiêu chí giảm nhu cầu thuốc vận mạch. Trái với các kết quả này, một thử nghiệm có đối chứng giả dược trên 72 bệnh nhân của Dong và cộng sự không ghi nhận lợi thế đáng kể về norepinephrine hoặc huyết áp, và một nghiên cứu so sánh cho thấy vasopressin vượt trội hơn xanh methylen khi được dùng làm thuốc vận mạch thứ hai tại thời điểm 12 và 24 giờ. Nghiên cứu xác định liều của Juffermans và cộng sự cho thấy huyết áp và sức cản tăng theo liều, với lo ngại về suy giảm tưới máu tạng ở mức 7 mg/kg.

Bảng thử nghiệm

IV nghĩa là đường tĩnh mạch. NE nghĩa là norepinephrine. MAP nghĩa là huyết áp động mạch trung bình. SVR nghĩa là sức cản mạch máu hệ thống. Mỗi hàng mô tả việc sử dụng thuốc trong một nghiên cứu, không phải khuyến nghị điều trị.

Những kết quả này có cho thấy ít ca tử vong hơn không?

Các phân tích gộp có vẻ thuận lợi hơn so với từng thử nghiệm riêng lẻ, nhưng những ước tính thuận lợi này suy yếu khi được xem xét kỹ. Một phân tích tổng hợp năm 2024 gồm sáu thử nghiệm về sốc nhiễm khuẩn ghi nhận tỷ số nguy cơ tử vong ngắn hạn là 0.66, nhưng tác động không còn có ý nghĩa sau khi loại các thử nghiệm có nguy cơ sai lệch cao. Phân tích tổng hợp mới nhất chỉ gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), bao gồm chín thử nghiệm và 535 bệnh nhân, ghi nhận tỷ số odds tử vong trong 28 đến 30 ngày là 0.73 với khoảng tin cậy từ 0.40 đến 1.36, không có ý nghĩa thống kê; phân tích tuần tự thử nghiệm của nghiên cứu này ước tính cần 1,773 bệnh nhân, so với chỉ vài trăm bệnh nhân hiện có. Tóm tắt trung thực là lợi ích về sống còn chưa được chứng minh, chứ không phải đã bị bác bỏ.

Lưu ý về an toàn từ bằng chứng tại bệnh viện

Các tác động thường gặp trong thử nghiệm là nước tiểu xanh lam hoặc xanh lục và đổi màu da, kèm tăng nhẹ methemoglobin. Những nguy cơ nghiêm trọng được nêu trong thông tin sản phẩm đường tĩnh mạch đã được cấp phép, thay vì được xác định từ số lượng biến cố trong thử nghiệm: hội chứng serotonin khi kết hợp với thuốc tác động lên serotonin hoặc opioid, chống chỉ định ở người thiếu G6PD do nguy cơ tan máu, chỉ số đo độ bão hòa oxy qua mạch đập thấp giả trong và ngay sau khi truyền, và tăng huyết áp là một phản ứng bất lợi đã được báo cáo. Một số thử nghiệm hiện đại loại trừ bệnh nhân thiếu G6PD hoặc mới sử dụng thuốc tác động lên serotonin, vì vậy các bảng an toàn ít ghi nhận biến cố của những thử nghiệm này không đo lường nguy cơ ở các nhóm đó. Bằng chứng này cũng cần được đặt cạnh tổng quan rộng hơn về các ứng dụng lâm sàng và đánh giá an toàn; độc giả chưa quen với thiết kế thử nghiệm có thể bắt đầu bằng hướng dẫn đọc nghiên cứu về xanh methylen.

Liệt mạch và sốc nhiễm khuẩn có thể cần những bài tổng quan chuyên sâu riêng nếu bằng chứng tiếp tục phát triển, nhưng tài liệu hiện tại phù hợp để tổng hợp trong một bài về hồi sức tích cực: có tác động co mạch và giảm nhu cầu thuốc vận mạch thực sự, rõ nhất ở liệt mạch đã xuất hiện và sốc nhiễm khuẩn giai đoạn sớm, nhưng chưa chứng minh được lợi ích về sống còn và có những giới hạn an toàn loại trừ một số nhóm bệnh nhân. Người gặp các tình trạng này đã nằm trong môi trường hồi sức tích cực, và việc dùng xanh methylen trong bối cảnh này là quyết định tại khoa hồi sức tích cực (ICU) do đội ngũ điều trị đưa ra, không phải cách điều trị tại nhà được suy ra từ việc truyền thuốc ở bệnh viện.