Метиленовий синій при нейропатії та болю: які стани досліджували?

Чи полегшує метиленовий синій нейропатію та біль? Це звучить як одне запитання, але наукова література відповідає на кілька різних. Барвник, введений у міжхребцевий диск, барвник, введений під шкіру навколо ануса, барвник, введений інфузійно у вену, і барвник, яким полощуть рот, мають одну назву, але перевіряють різні концепції з різними принципами дії. Результат одного способу не переноситься на інші.

Уявіть чотири концепції під однією назвою. Перша руйнує або знижує чутливість дрібних нервових закінчень, що вростають у пошкоджений диск. Друга знечулює або пригнічує активність шкірних нервів у місці ін’єкції. Третя системно впливає на нервову систему через кровообіг. Четверта вкриває пошкоджену поверхню, щоб полегшити місцевий біль. Якщо пам’ятати про цю відмінність, докази швидко стають на свої місця й виявляється прогалина: популярне твердження стосується третьої концепції у формі рідини, яку ковтають, а саме тут доказів за участю людей найменше.

Матриця доказів за станами та шляхами застосування

Ця таблиця — стаття в мініатюрі. У кожному рядку стан, шлях застосування та втручання розглядаються разом, адже саме їх розділення призводить до перебільшення тверджень про знеболення.

Перш ніж читати будь-який заголовок, перегляньте стовпець зі шляхом застосування. Кожен позитивний сигнал за участю людей міститься в рядку про місцеве застосування або застосування під час процедур. Рядки щодо системного застосування містять одне дуже мале пілотне дослідження та низку порожніх клітинок.

Дискогенний біль у спині: одне вражаюче випробування, одне невдале відтворення

Історія внутрішньодискового введення починається з неконтрольованого пілотного дослідження 2007 року за участю 24 пацієнтів із підтвердженим дискографією болем, стійким до консервативного лікування. Після одноразової внутрішньодискової ін’єкції 10 mg метиленового синього 21 із 24 пацієнтів повідомив про зникнення або значне полегшення болю протягом приблизно 18 місяців спостереження. Без контрольної групи цей результат міг відображати відбір пацієнтів, природний перебіг або дію одночасно введеного лідокаїну, тому він радше спонукав дослідити ефективність, ніж дав відповідь на це питання.

Наступним кроком стало подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування 2010 року за участю 72 пацієнтів, у якому метиленовий синій із лідокаїном порівнювали з фізіологічним розчином із лідокаїном. Через 24 місяці повідомлені відмінності були величезними: середнє зниження оцінки болю становило 52.5 проти 0.7 бала, а задоволеність — 91.6% проти 14.3%. У супровідній редакційній статті відкрито запитували, чи це спосіб вилікувати біль у спині, що показує, наскільки винятковим це твердження тоді здавалося фахівцям.

Виняткові твердження потребують відтворення, але відтворити цей результат не вдалося. Пізніше багатоцентрове випробування IMBI перевірило внутрішньодискове введення метиленового синього в кількох центрах і не підтвердило ефекту Пенга. Менші незалежні неконтрольовані когорти зазвичай показували нижчу частку відповідей або її зменшення з часом. Чесний підсумок — суперечливі докази: один разючий успіх в одному центрі на тлі невдалого багатоцентрового відтворення. Така картина не встановлює дієвість лікування й нічого не говорить про ковтання метиленового синього, який ніколи не потрапляє в диск у порівнянній концентрації. Наш огляд доказів щодо хронічного болю розглядає цю суперечність поряд з іншими процедурними втручаннями.

Періанальна ін’єкція: реальні сигнали, вузька сфера застосування

Внутрішньошкірне введення метиленового синього при рефрактерному анальному свербежі має найдовшу історію серій випадків: від 1990 року до когорт із 25, 30, 49 і 103 пацієнтів. Частка відповідей виглядає високою: часто в більшості пацієнтів симптоми зникають після однієї або двох ін’єкцій, але всі серії неконтрольовані. Свербіж, через який пацієнт погоджується на інвазивну процедуру, може коливатися, а самі ін’єкції супроводжуються ефектами очікування, тому частка полегшення без контролю не може встановити ефективність.

Сильніші порівняльні докази стосуються суміжної теми — післяопераційного болю. Два рандомізовані випробування періанального внутрішньошкірного введення метиленового синього у зв’язку з гемороїдектомією виявили нижчі оцінки болю та менше застосування додаткових знеболювальних у дні з 1 до 3 у випробуванні за участю 67 пацієнтів і в дні з 1 до 7 у випробуванні за участю 97 пацієнтів. Це справжні докази знеболення для конкретної процедури, дози й тижневого періоду. Це не докази щодо хронічної нейропатії, а обговорюваний механізм — місцеве зниження чутливості нервів у рані, якого проковтнута крапля не може відтворити. Матеріал про те, як метиленовий синій діє на нерви та мітохондрії, пояснює, чому місцева хімічна дія залишається місцевою.

Системне застосування при нейропатичному болю: одне дуже мале пілотне дослідження

Щодо твердження, яке найбільше цікавить покупців, — що системне застосування метиленового синього полегшує нейропатичний біль, — усі контрольовані дані за участю людей, схоже, зводяться до одного пілотного дослідження 2015 року за участю 10 пацієнтів із хронічним, стійким до лікування нейропатичним болем різного походження. Внутрішньовенне введення метиленового синього в дозі 2 mg/kg перевершило контрольну дуже низьку дозу за оцінками болю в день лікування та наступного дня, а користь фактично зникла за кілька днів. У трьох пацієнтів зменшилася механічна алодинія.

Десять неоднорідних пацієнтів і два дні полегшення — це підстава для подальших досліджень, а не для лікування. Лише один учасник мав постгерпетичну невралгію, тож це також не випробування лікування постгерпетичної невралгії. Не виявлено жодного випробування системного застосування метиленового синього за участю людей, що відповідає критеріям, при діабетичній периферичній нейропатії, невралгії трійчастого нерва або комплексному регіонарному больовому синдромі. Дослідження паравертебрального застосування при постгерпетичній невралгії, які іноді видають пошукові системи, поєднували метиленовий синій із місцевим анестетиком біля хребта, що належить до процедурної, а не системної концепції.

Полоскання, рани й суглоби: місцеві докази, які не можна переносити

Решта сигналів за участю людей також стосуються місцевого застосування. Рандомізоване випробування фази 2 2022 року виявило, що полоскання рота метиленовим синім у трьох концентраціях до дня 2 зменшувало біль при оральному мукозиті внаслідок лікування раку більше, ніж стандартний догляд. Розчин для полоскання вкриває пошкоджену слизову, після чого його випльовують. Посилатися на нього на користь крапель, які ковтають, — означає плутати місцевий вплив із системним дозуванням.

Так само нанесення розведеного метиленового синього на хірургічні тканини під час поперекової дискектомії знизило оцінки болю в попереку в потрійному сліпому випробуванні за участю 115 пацієнтів, а випробування ін’єкції у фасетковий суглоб повідомило про нижчі оцінки болю та функціональних обмежень через 3 і 6 місяців. Кожен результат прив’язаний до місця введення. Жоден із них не переноситься на пероральний продукт.

Що показують тваринні моделі та де механізм діє в обидва боки

Моделі нейропатичного болю в щурів забезпечують механістичне обґрунтування, на яке найчастіше посилаються. У ранньому експерименті 1992 року інтратекальне введення метиленового синього блокувало вже сформовану термічну гіпералгезію приблизно на 4 години після перев’язування сідничного нерва, що узгоджується з участю спінального сигнального шляху від оксиду азоту до cGMP. Пізніші роботи з моделлю хронічного компресійного пошкодження виявили, що метиленовий синій сам по собі мав антиноцицептивну дію та міг блокувати посилену силденафілом гіпералгезію, знову вказуючи на участь сигнального шляху оксиду азоту. Дослідження 2021 року додало другий механізм: пряме пригнічення генерації нервових імпульсів, подібне до впливу на натрієві канали, причому в досліджуваному препараті тканини пригнічення тривало довше, ніж після лідокаїну.

Один нюанс варто зберегти, бо продавці його замовчують. Доклінічна література щодо оксиду азоту не дає однозначної картини «метиленовий синій дорівнює знеболювальному». У деяких експериментальних моделях сам сигнальний шлях оксиду азоту опосередковує полегшення болю, а метиленовий синій блокує це полегшення. При експериментальній діабетичній нейропатії метиленовий синій блокував пов’язану із силденафілом антиноцицепцію та сам по собі посилював гіпералгезію. Ефекти механізмів залежать від моделі та сигнального шляху, і це ще одна причина, чому результати на тваринах не можна сприймати як поради щодо дозування.

Що не досліджували та де проходить межа безпеки

Не виявлено жодного рандомізованого випробування чи достовірної клінічної серії щодо метиленового синього, який ковтають, при хронічному нейропатичному болю, діабетичній нейропатії, невралгії трійчастого нерва, комплексному регіонарному больовому синдромі або постгерпетичній невралгії. Єдине пряме випробування системного застосування при нейропатичному болю — внутрішньовенне пілотне дослідження за участю 10 пацієнтів із сигналом тривалістю 1–2 дні. Результати внутрішньодискового, внутрішньошкірного, внутрішньосуглобового, паравертебрального введення та полоскань не можна фармакологічно екстраполювати на роздрібні краплі: концентрація в місці-мішені відрізняється на порядки, і вони не передбачають жодного процедурного введення в певну ділянку.

Плутанина зі шляхами введення також має значення для безпеки. Простори в ділянці хребта не взаємозамінні: внутрішньодискове, паравертебральне, епідуральне та інтратекальне введення відрізняються фармакологічно й токсикологічно, а серйозна нейротоксичність після інтратекального введення метиленового синього стала підставою для чіткого попередження про небезпеку. Окремо слід врахувати, що метиленовий синій взаємодіє із серотонінергічними ліками та протипоказаний при дефіциті G6PD, тому будь-якому пацієнту з болем, який розглядає його застосування, спочатку потрібні огляд побічних ефектів і протипоказань та розмова з лікарем із використанням цих запитань про метиленовий синій.

Як користуватися цими доказами

Кожен, хто оцінює метиленовий синій як засіб від болю, має ставити три запитання до кожного посилання. Який саме стан досліджували, адже відновлення після гемороїдектомії — не діабетична нейропатія. Який саме шлях застосування, адже внутрішньодискове чи внутрішньошкірне введення — не проковтнута доза. І який саме кінцевий показник оцінювали та протягом якого періоду, адже кілька днів полегшення після процедури — не місяці контролю нейропатії.

За наявними доказами, сигнали знеболювальної дії метиленового синього в людей обмежуються місцевим застосуванням або введенням під час процедур, причому ефективність за різними показаннями непослідовна. Докази щодо системного застосування обмежуються одним дуже малим внутрішньовенним пілотним дослідженням, а клінічних доказів на підтримку перорального застосування роздрібного метиленового синього при нейропатичному чи хронічному болю немає.