Метиленовий синій при метгемоглобінемії: пояснення застосування в лікарні

До лікарні надходить пацієнт із сіро-синіми губами, який швидко дихає й повільно відповідає. Монітор показує насичення киснем 85 відсотків. Медсестра збільшує подачу кисню. Показник не змінюється. Беруть кров — вона шоколадно-коричнева й залишається такою при контакті з повітрям. Така послідовність — класична картина, з якої починається допомога при метгемоглобінемії із застосуванням метиленового синього. Вона показує, чому цей стан вводить в оману і родини, і прилади.

Проблема не в легенях. Вона в залізі всередині гемоглобіну.

Два стани того самого атома заліза

Кожна молекула гемоглобіну містить залізо у двовалентному стані, який позначають Fe2+. У цьому стані воно зв’язує кисень у легенях і віддає його в тканинах. Хімічні окисники можуть відібрати в цього заліза ще один електрон, перетворивши його на тривалентне залізо, Fe3+. Утворений пігмент — це метгемоглобін. Тривалентне залізо не може зв’язувати кисень. Ба більше, через нього решта ділянок із двовалентним залізом у тій самій молекулі утримують кисень міцніше, тому там, де він потрібен, його вивільняється менше.

У здоровій крові частка метгемоглобіну залишається нижчою приблизно за 1 відсоток, оскільки постійно працює фермент відновлення. Основний шлях відновлення використовує NADH і цитохром-b5-редуктазу та забезпечується звичайним гліколізом в еритроциті. Резервний шлях використовує NADPH, але за звичайних умов його внесок невеликий. Вираженість симптомів приблизно відповідає відсотковій частці, хоча анемія або захворювання серця й легень можуть зробити небезпечним і нижчий показник. Значення близько 10–20 відсотків можуть спричиняти видимий ціаноз і втому. За значень понад 30 відсотків часто виникають головний біль, задишка та сплутаність свідомості. Значення близько 70 відсотків часто є смертельними. Ці числа — орієнтовні діапазони, а не гарантії, адже важливе постачання кисню, а не лише лабораторний показник.

До поширених чинників набутої метгемоглобінемії належать дапсон, нітрити й нітрати, анілінові сполуки та місцеві анестетики, як-от бензокаїн і прилокаїн. Існують і вроджені дефіцити ферментів, але вони рідкісні. Більшість лікарняних випадків є набутими, а отже, перший крок лікування — завжди припинити вплив чинника.

Переносник, який використовують у лікарнях

Метиленовий синій не постачає кисень. Він забезпечує перенесення електронів. Усередині еритроцита фермент за допомогою NADPH відновлює синій барвник до його безбарвної форми — лейкометиленового синього. Потім ця безбарвна форма без участі ферментів передає електрони тривалентному залізу, відновлюючи гемоглобін із двовалентним залізом, і повертається до синьої форми. Барвник проходить цей цикл знову й знову. Саму передачу описано в поясненні того, як метиленовий синій переносить електрони між донорами й акцепторами, а безбарвну відновлену форму — у порівнянні метиленового синього та лейкометиленового синього.

Цей механізм пояснює два обмеження, які дивують тих, хто вперше дізнається про нього. По-перше, переноснику потрібен NADPH, а його утворення в еритроцитах залежить від глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, G6PD. За дефіциту G6PD барвник може не перетворитися на активну форму й водночас сам створювати додаткове окисне навантаження. Саме тому в інструкції до препарату для лікарняного застосування дефіцит G6PD зазначено як протипоказання. По-друге, за високих сумарних доз метиленовий синій сам є окисником. Після перевищення загальної дози приблизно 7 mg на kg, а іноді й за нижчої дози при повторному введенні, він може підвищувати рівень метгемоглобіну та руйнувати еритроцити замість того, щоб відновлювати їх. Більше барвника не означає більше порятунку. Допустимий діапазон доз навмисно вузький.

Чому очевидний тест вводить в оману

Родини часто шукають тест на метиленовий синій, який можна зробити вдома. Такого тесту немає. Зазвичай цей вислів стосується діагностичного обстеження при підозрі на метгемоглобінемію, а таке обстеження проводять у лабораторії.

Стандартні пульсоксиметри зчитують лише дві довжини хвиль світла. Зі зростанням рівня метгемоглобіну поглинання на цих двох довжинах хвиль зближується, і показник насичення на екрані наближається до приблизно 85 відсотків незалежно від справжнього стану. Додатковий кисень не виправляє показник, оскільки датчик не вимірює саме те, що порушено. Водночас парціальний тиск кисню в артеріальній крові, PaO2, може виглядати нормальним, адже він відображає кисень, розчинений у плазмі, а не кисень, який переносить гемоглобін. Тому аналізатор газів крові, що розраховує насичення за PaO2, може показувати заспокійливе число, тоді як у пацієнта зберігається ціаноз. Різницю між показником датчика на пальці та розрахованим артеріальним значенням, яка часто перевищує 5 відсоткових пунктів, називають розривом сатурації. Це підказка, а не діагноз.

Для підтвердження потрібна багатохвильова кооксиметрія зразка крові, яка безпосередньо вимірює метгемоглобін. Шоколадно-коричнева кров, яка не світлішає при насиченні киснем, указує на те саме. Будь-яке рішення щодо лікування метгемоглобінемії ґрунтується на цьому вимірюванні та симптомах, а не лише на показнику пульсоксиметра.

Як інструкція описує лікування під наглядом

У цьому розділі описано рецептурний ін’єкційний препарат, який вводять медичні працівники. Це не посібник із перорального застосування, і жодна з цих відомостей не стосується крапель чи капсул, які продають споживачам.

Чинна інструкція із застосування метиленового синього для ін’єкцій визначає лікування набутої метгемоглобінемії в дорослих і дітей як внутрішньовенне введення 1 mg на kg протягом 5–30 хвилин. Для стандартного препарату з концентрацією 5 mg на mL це відповідає 0.2 mL на kg. Якщо через одну годину рівень метгемоглобіну залишається понад 30 відсотків або симптоми зберігаються, можна ввести другу дозу 1 mg на kg. Якщо дві дози не усувають проблему, інструкція вказує медичним працівникам перейти до альтернативного лікування, а не вводити третю дозу.

Деталі введення важливі. Потрібен справний внутрішньовенний доступ; підшкірне введення неприпустиме. Розчин можна розвести в 50 mL 5-відсоткової декстрози, щоб зменшити місцевий біль, особливо в дітей, і використати без зволікання. Його не можна розводити в розчинах хлориду натрію, оскільки хлорид знижує розчинність барвника. Невикористані залишки утилізують, а розчин оглядають перед застосуванням.

Три застереження визначають кожне рішення в лікарні. Виділене рамкою попередження стосується серотонінового синдрому, який може бути смертельним при поєднанні метиленового синього із серотонінергічними препаратами, зокрема СІЗЗС, СІЗЗСН, інгібіторами МАО, деякими опіоїдами та декстрометорфаном. Пацієнтам указують не приймати такі препарати протягом 72 годин після останньої дози. Якщо поєднання неможливо уникнути, інструкція вимагає найнижчої можливої дози та ретельного спостереження. Серотонінові взаємодії розглянуто в матеріалі лікарські взаємодії метиленового синього та серотоніновий синдром. Друге застереження — гемоліз: руйнування еритроцитів із появою тілець Гайнца, зростанням непрямого білірубіну, зниженням гаптоглобіну та анемією, яка може з’явитися через добу або пізніше й потребувати переливання крові. Третє — втрата ефекту або повторне підвищення рівня метгемоглобіну, що спостерігається після впливу дапсону чи анілінових сполук, а також за дефіциту G6PD. У таких випадках інструкція знову вказує на альтернативну терапію. Порушення функції нирок не забороняє застосування, але за помірного або тяжкого порушення курс обмежують однією дозою 1 mg на kg. У наборі даних для дорослих, наведеному в інструкції, небажані явища включали головний біль, нудоту, діарею, низькі рівні калію та магнію, м’язові посмикування й судомоподібні явища; серед 31 пацієнта було одне серйозне судомоподібне явище. Після інфузії барвник також хибно знижує показники пульсоксиметра, тому медичні працівники натомість орієнтуються на кооксиметрію та симптоми.

Паралельно проводять підтримувальне лікування: подають кисень із високою швидкістю потоку, підтримують прохідність дихальних шляхів і кровообіг, коригують рівень глюкози та спостерігають за пацієнтом. Легкі безсимптомні випадки можуть минути після усунення провокувального чинника. За поширеними пороговими значеннями лікують пацієнтів із симптомами при рівні приблизно від 20 відсотків або від 10–20 відсотків, якщо постачання кисню вже порушене; у безсимптомних пацієнтів лікування розглядають при рівні приблизно від 30 відсотків. За тяжких симптомів лікування починають, не чекаючи лабораторного показника. Аскорбінова кислота, обмінне переливання крові та гіпербарична оксигенація — варіанти невідкладної допомоги, коли метиленовий синій не можна застосувати або він не діє, але аскорбінова кислота діє значно повільніше. Документація щодо чистоти будь-якого ін’єкційного препарату — окреме виробниче питання, пояснене в матеріалі як читати сертифікат аналізу метиленового синього.

Бензокаїн і питання гелю при прорізуванні зубів

Значна частина споживчих пошукових запитів надходить від батьків, які застосували гель або спрей із бензокаїном для ротової порожнини, а потім помітили сині губи чи низький показник оксиметра. Потрібно чітко розділяти три етапи.

Підозра на вплив — домашній етап. Бензокаїн є відомим окисником, що може спричинити цей стан. Регуляторні органи попереджали, що безрецептурні засоби з бензокаїном для ротової порожнини не слід застосовувати при прорізуванні зубів або в дітей віком до 2 років, оскільки пов’язана з бензокаїном метгемоглобінемія може бути тяжкою, а користь при болю через прорізування зубів невелика. Припиніть застосування засобу, запишіть час і кількість, відзначте такі симптоми, як незвична блідість, сірий або синій колір губ і нігтьових лож, задишка, незвична сонливість чи погане годування, та негайно зверніться по невідкладну медичну оцінку. Не давайте метиленовий синій удома в жодній формі. Немає ані домашньої дози, ані домашнього тесту, який виключає цей стан.

Діагностика — лікарняний етап. Медичні працівники підтверджують стан за допомогою кооксиметрії, перевіряють усі випадки впливу окисників, зокрема дапсону, нітритів та анілінових сполук, і оцінюють симптоми та постачання кисню, а не один показник окремо.

Лікування під наглядом — описаний вище етап у відділенні. Те, чи був бензокаїн провокувальним чинником, не змінює таблицю дозування. Чинна інструкція до ін’єкційного препарату не згадує бензокаїн окремо; випадок, спричинений бензокаїном, належить до набутої метгемоглобінемії. Його лікують за тим самим протоколом під наглядом, зокрема з перевіркою на дефіцит G6PD, оцінкою функції нирок і серотонінових взаємодій.

Коли метиленовий синій не є відповіддю

Він не є відповіддю за відомого дефіциту G6PD. Він не є відповіддю після того, як дві передбачені інструкцією дози не подіяли, або коли метгемоглобінемія повертається, що вказує на подальше всмоктування таких препаратів, як дапсон. Він не є відповіддю для профілактики, регулярного приймання як добавки чи домашнього лікування після впливу хімічної речовини. Висока доза або повторне застосування можуть погіршити саме той показник, який препарат має знижувати, а гемоліз може проявитися через добу, коли пацієнт уже вдома. Цей відкладений ризик — одна з причин, чому в лікарнях спостерігають за пацієнтами, а не поспішають їх виписувати.

Чесний підсумок короткий. Метгемоглобінемія — це окиснене залізо, яке не може переносити кисень. Метиленовий синій — переносник електронів, що дає еритроцитам змогу відновити це залізо, якщо клітина може виробляти NADPH і якщо дозування залишається в межах вузького курсу, визначеного інструкцією. Для діагностики потрібна кооксиметрія, адже простіші монітори вводять в оману. Усе інше — від декстрози як розчинника до анамнезу приймання серотонінергічних препаратів і тюбика бензокаїну в домашній аптечці — деталі, що забезпечують роботу цього єдиного переносника.