Стаття
Метиленовий синій і біполярний розлад: аналіз клінічних досліджень
Коротко
Метиленовий синій досліджують при біполярному розладі довше, ніж більшість людей уявляє: ще з 1970-х років, коли дослідники шукали альтернативи літію та засоби для доповнення терапії ним. Загальна доказова база невелика: одна відкрита серія клінічних випадків, два давні контрольовані випробування й одне сучасне рандомізоване перехресне дослідження. Спільний для них сигнал — поліпшення депресивних і залишкових симптомів, коли метиленовий синій додавали до наявного лікування. Жодне дослідження не продемонструвало антиманіакального ефекту, і в жодному не виявлено чіткого сигналу переходу в манію, хоча вибірки були надто малими, щоб остаточно з’ясувати питання такого переходу. Усім, хто оцінює цю сполуку, слід розглядати ці роботи як дослідження додаткової терапії, а не як докази щодо монотерапії, і враховувати застереження щодо взаємодій, перш ніж робити будь-які практичні висновки.
Чому біполярний розлад рано привернув увагу
Обґрунтування ніколи не полягало в тому, що метиленовий синій нагадував звичайний стабілізатор настрою. За структурою він подібний до фенотіазинів, і ранні дослідники припускали, що він може відновлювати ванадат у плазмі до менш активної форми, змінюючи активність натрій-калієвої АТФази, яку пов’язували з циклічними змінами настрою. Для перевірки цієї концепції Нейлор і колеги лікували двох пацієнтів із безперервним чергуванням фаз та спостерігали довші періоди еутимії, що стало поштовхом до всіх подальших робіт. Історичний огляд Гауленда щодо метиленового синього в психіатрії пояснює контекст цієї роботи, простежуючи шлях сполуки від попередника фенотіазинів до експериментального психотропного засобу.
Пізніші дослідження механізмів дії переосмислили це обґрунтування, зосередившись на функції мітохондрій та окисно-відновному балансі. Зв’язок мітохондріальної дисфункції з біполярним розладом виявляли в сімейних дослідженнях, посмертних дослідженнях експресії генів і на тваринних моделях, зокрема на мишах із мутацією POLG1, чий біполярноподібний фенотип частково реагує на літій. В огляді Алди 2019 року щодо метиленового синього при нейропсихіатричних розладах стверджується, що здатність сполуки переносити електрони в обхід заблокованих ділянок електрон-транспортного ланцюга, зменшуючи витік активних форм кисню, надає їй евристичної цінності як модулятору мітохондріальної функції. Окремий огляд метиленового синього як кандидата в антидепресанти доповнює картину механізмів інгібуванням MAO-A, блокадою синтази оксиду азоту й гуанілатциклази та протизапальними ефектами. Проте механізми — це гіпотези. Клінічне питання полягає в тому, що вимірювали у випробуваннях і за яких умов.
Випробування одне за одним
Серія випадків Нарсапура й Нейлора: пацієнти, резистентні до лікування, відкрита терапія
Перший звіт описував неконтрольовану серію з 24 пацієнтів із хронічним або тяжким захворюванням, які отримували метиленовий синій як доповнення до лікування в дозі 200 або 300 mg щодня протягом періодів від кількох днів до понад року. Дев’ятнадцять мали біполярний (маніакально-депресивний) розлад, і в 14 із цих 19 поліпшення оцінили як безсумнівне — частка відповіді становила 74 відсотки. Троє пацієнтів, чий діагноз біполярного розладу вважався непевним, не відповіли на лікування.
Сприймайте це як підґрунтя для формування гіпотез, а не як дані про ефективність. Не було рандомізації, засліплення чи стандартизованої шкали, а супутні препарати були описані неповністю. Показник 74 відсотки у відкритій серії випадків серед резистентних до лікування пацієнтів відображає судження спостерігачів і відбір пацієнтів не меншою мірою, ніж фармакологічну дію.
Нейлор та ін., 1986: дворічне перехресне дослідження профілактики на тлі літію
Це було найамбітніше з ранніх досліджень: дворічне подвійне сліпе рандомізоване перехресне випробування за участю 31 пацієнта з біполярним розладом. Кожен учасник мав отримувати 300 mg щодня протягом одного року й 15 mg щодня протягом іншого року, у випадковому порядку. Доза 15 mg слугувала засобом порівняння; її обрали переважно тому, що зміна кольору сечі унеможливлювала засліплення з використанням справді інертного плацебо. Важливо, що кожен учасник продовжував приймати літій протягом усього дослідження, тож від самого початку йшлося про додаткову профілактичну терапію.
Обидва роки завершили 17 із 31 учасника. Серед тих, хто завершив дослідження, депресивні симптоми були значно менш вираженими протягом року приймання 300 mg, ніж протягом року приймання 15 mg, тоді як вираженість маніакальних симптомів між дозами не відрізнялася. Повідомлялося, що частота госпіталізацій під час випробування була нижчою, ніж до нього, хоча пізніший огляд Алди зазначає, що це стосувалося й періодів приймання 15 mg, що ускладнює інтерпретацію. Самі дослідники вказали на слабкі місця: малу вибірку, вибуття 45 відсотків учасників, прості оціночні шкали, сумнівне засліплення й невизначеність щодо того, чи були 15 mg фармакологічно інертними. Як описано нижче, останнє застереження виявилося далекоглядним.
Дослідження Нейлора щодо низької дози при депресії: чому «плацебо» могло бути активним
У подальшому тритижневому подвійному сліпому дослідженні порівнювали 15 mg щодня з інертним плацебо у 35 пацієнтів із тяжким депресивним захворюванням і встановили значну перевагу метиленового синього. Це була група з переважно уніполярною депресією, а не випробування при біполярному розладі, тож ця робота належить до загальних доказових даних щодо депресії, а не до даних щодо біполярного розладу. Для читачів, які цікавляться біполярним розладом, її значення є методологічним: доза 15 mg, що слугувала засобом порівняння в обох перехресних випробуваннях, сама перевершила інертне плацебо. Отже, будь-яка різниця між варіантами лікування, виміряна відносно 15 mg, імовірно, недооцінює повну різницю порівняно з відсутністю препарату; водночас це означає, що жодне з двох давніх перехресних випробувань не мало справжньої групи плацебо.
Алда та ін., 2017: сучасне перехресне випробування додаткової терапії
У найретельнішому на сьогодні дослідженні 37 дорослих із біполярним розладом I або II типу та залишковими симптомами рандомізували для отримання метиленового синього в дозах 195 mg і 15 mg щодня, кожної протягом 13 тижнів за перехресною схемою. Це було саме додаткове лікування: кожен учасник щонайменше три місяці перебував на стабільній терапії ламотриджином і продовжував її; також дозволяли літій, дивалпроекс, антипсихотики й антидепресанти у стабільних дозах. Випробування індексоване в PubMed 27284082. Початкові симптоми були легкими або помірними: середні оцінки за шкалою депресії Гамільтона становили близько 7.6, а за шкалою Монтгомері—Асберг — близько 12.7.
Результати за показниками депресії й тривоги були кращими при 195 mg. Серед учасників, які завершили дослідження, величина ефекту становила приблизно 0.71 за шкалою депресії Гамільтона, 0.80 за шкалою Монтгомері—Асберг і 0.79 за шкалою тривоги Гамільтона; усі ці результати були статистично значущими. Аналіз усіх 37 пацієнтів із перенесенням останнього спостереження вперед дав подібні значущі результати. Оцінки манії залишалися низькими й стабільними без впливу лікування, а комплекс когнітивних тестів не виявив значущої користі за показниками вербальної пам’яті, виконавчих функцій чи уваги. Десятеро учасників вибули з причин, серед яких були погіршення біполярних симптомів, тривога, затримка рідини й відкликання згоди. Небажаними ефектами були переважно тимчасове печіння під час сечовипускання, шлунково-кишкові розлади й головний біль.
Таблиця клінічних випробувань: що саме перевіряли
| Дослідження | Дизайн і n | Доза метиленового синього | Супутнє лікування | Кінцеві точки | Основний результат | Обмеження |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Нарсапур і Нейлор, відкрита серія | Неконтрольована серія випадків, загалом 24 (19 із біполярним розладом) | Від 200 до 300 mg щодня, від 3 днів до 19 місяців | Резистентні до лікування пацієнти; супутні схеми лікування описані неповністю | Оцінка поліпшення клініцистом | У 14 із 19 пацієнтів із біполярним розладом відзначено поліпшення | Без контролю, без засліплення, суб’єктивна кінцева точка, неоднорідна експозиція |
| Нейлор та ін., 1986 | 2-річне подвійне сліпе перехресне дослідження, 31 розпочав, 17 завершили | 300 mg проти 15 mg, по одному року | Усі учасники продовжували приймати літій | Оцінки симптомів депресії та манії, госпіталізації | Менша вираженість депресії при 300 mg; без різниці щодо манії | Вибуття 45 відсотків учасників, прості шкали, порушене засліплення, можлива активність 15 mg |
| Дослідження Нейлора щодо низької дози | 3-тижневе подвійне сліпе рандомізоване контрольоване випробування проти інертного плацебо, n=35, тяжка депресія | 15 mg щодня | Супутні препарати описані недостатньо | Вираженість депресії | 15 mg перевершили плацебо | Група не з біполярним розладом; числової величини ефекту немає в індексованій анотації |
| Алда та ін., 2017 | 13-тижневе подвійне сліпе перехресне дослідження, 37 рандомізовано, 27 завершили | 195 mg проти 15 mg | Ламотриджин у всіх; літій, дивалпроекс, антипсихотики й антидепресанти дозволені за умови стабільних доз | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, когнітивні функції | Значуще поліпшення депресії й тривоги при 195 mg; без впливу на манію чи когнітивні функції | Мала вибірка, залишкові (не гострі) симптоми, поліфармація, ефекти перенесення, можлива активність 15 mg |
| Випробування Нейлора при манії | Подвійне сліпе дослідження манії, n=18 | Подробиці неможливо перевірити за індексованим звітом | Неможливо встановити за доступним звітом | Симптоми манії | Антиманіакальної користі не продемонстровано | Двосторінковий звіт, немає індексованої анотації, дозу й шкалу неможливо перевірити |
Чесна інтерпретація загальної картини
Попри обмеження, три спостереження залишаються обґрунтованими. По-перше, напрямок ефекту узгоджується: депресивні й залишкові симптоми поліпшувалися при вищій дозі в обох контрольованих дослідженнях біполярного розладу, а в сучасному випробуванні величини ефекту були помірними. По-друге, ніщо в цій літературі не підтверджує антиманіакальної дії. Спеціальне випробування при манії дало негативний результат, а перехресні дослідження не виявили різниці щодо манії. Це відсутність антиманіакальної ефективності, а не доказ стабілізації настрою на обох полюсах. По-третє, сигналу манії, що виникла під час лікування, не виявлено, але це твердження має невелику вагу. Початкові оцінки манії були близькими до нуля, а кількість учасників, які отримували препарат, вимірювалася десятками, тому ці дослідження не могли виявити ризик переходу в манію клінічно значущої величини. Коректне формулювання — сигналу переходу не спостерігали, а не ризик переходу виключено.
Дві методологічні проблеми заслуговують на особливу увагу, оскільки стосуються всієї доказової бази. Засліплення було принципово порушене в кожному перехресному дослідженні, оскільки метиленовий синій змінює колір сечі, а низьку дозу для порівняння обирали саме для імітації цього ефекту, припускаючи, що вона неактивна. Це припущення не підтвердилося: низька доза перевершила інертне плацебо при депресії, тобто основні зіставлення були порівняннями доз двох потенційно активних схем, а не перевірками препарату проти плацебо. Величини ефекту, виміряні таким чином, складно інтерпретувати, і їх не можна об’єднувати з даними стандартних плацебо-контрольованих випробувань антидепресантів.
Тут важливо чітко дотримуватися меж предмета дослідження. Це випробування при біполярному розладі з відповідними кінцевими точками, і їх не слід змішувати з доказами з інших популяцій. Читачам, зацікавленим у суміжній літературі, слід окремо ознайомитися з результатами щодо тривоги, дослідженнями когнітивних функцій та профілем безпеки й взаємодій, оскільки кожен із цих напрямів передбачає різні дизайни досліджень і міркування щодо ризиків.
Безпека в умовах поліфармації при біполярному розладі
Два застереження безпосередньо стосуються пацієнтів із біполярним розладом, яким часто призначають серотонінергічні засоби. Метиленовий синій і його метаболіт Azure B є потужними зворотними інгібіторами MAO-A, а спільне застосування із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (SSRIs), інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (SNRIs) та іншими серотонінергічними препаратами може спричинити серотоніновий синдром. Майже всі опубліковані випадки токсичності були пов’язані з внутрішньовенним введенням метиленового синього, а в сучасному випробуванні при біполярному розладі антидепресанти дозволяли 20 із 37 учасників без серотонінергічних ускладнень. Проте цей невеликий досвід не скасовує застереження щодо взаємодії, і чинна інструкція до препарату для внутрішньовенного введення містить із цього приводу попередження в рамці. Окремо, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази є протипоказанням, оскільки метиленовий синій може спричинити гемоліз; сучасне випробування виключало таких пацієнтів. Усім, хто поєднує ці засоби, потрібен нагляд лікаря: це фармакологія з реальними ризиками, а не нешкідлива взаємодія добавок.
Що це означає для питання загалом
Література про метиленовий синій при біполярному розладі — це невеликий масив давніх даних, які дають підстави для припущень, та одне сучасне пілотне дослідження належної якості. Чесний підсумок: метиленовий синій як доповнення до лікування в дозах приблизно від 195 до 300 mg щодня неодноразово полегшував депресивні й залишкові симптоми в малих вибірках, один раз продемонстрував сигнал щодо тривоги, не показав когнітивної користі чи антиманіакального ефекту, а також не показав сигналу переходу в манію, який можна було б виявити за таких розмірів вибірок. Більших випробувань зі справжнім плацебо-контролем, за участю пацієнтів із гострою біполярною депресією, із заздалегідь визначеним моніторингом переходу в манію та належними процедурами засліплення не проводили. Поки їх не проведено, метиленовий синій у цьому контексті залишається досліджуваним додатковим засобом: достатньо цікавим для подальшого вивчення, але доказів щодо нього надто мало, щоб робити висновки.