Metilen mavisi testosteronu artırır mı? Kanıt incelemesi

Metilen mavisinin erkeklerde testosteron tedavisi veya testosteron artırıcı olarak kullanımı kanıtlanmış değildir. Bu makale için yapılan taramalarda, ağızdan alınan metilen mavisinin sağlıklı erkeklerde testosteronu yükselttiğini veya testosteron eksikliğini tedavi ettiğini gösteren kontrollü bir insan çalışması bulunmadı. İlgili kanıtlar arasında hayvanlarda hasar modelleri, sıçan hipofizi deneyleri, insanlarda prolaktine ilişkin keşif amaçlı bir bulgu ve insan sperminin vücut dışında doğrudan metilen mavisine maruz bırakılması yer alıyor.

Bu çalışmalar dikkate değerdir; ancak sonuçları birleştirilerek metilen mavisinin testosteronu yükselttiği, östrojen ve prolaktini düşürdüğü ve doğurganlığı iyileştirdiği yönünde genel bir iddia oluşturulamaz. Her iddia için ilgili sonucun ayrı olarak ölçülmesi gerekir.

Testosteron artışına ilişkin kanıt sayılan nedir?

Yararlı bir insan çalışması; katılımcıları, formülasyonu, uygulama yolunu, karşılaştırılan müdahaleyi veya kontrolü, süreyi ve hormon ölçüm yöntemini belirtmelidir. Total testosteron ile serbest testosteronu birbirinden ayırmalı ve herhangi bir değişikliğin devam edip etmediğini ölçmelidir. Belirtiler, sperm kalitesi ve istenmeyen etkiler ayrı olarak değerlendirilmelidir.

Kendini daha zinde hissetmek testosteronu ölçmez. Sperm hareketinin iyileşmesi de testosteronu ölçmez. Testislerde, spermlerin geliştiği seminifer tübüllerin arasında testosteron üreten Leydig hücreleri bulunur. Bu işlevler birbiriyle etkileşir; ancak birine ilişkin sonuç, diğerini kanıtlamaz. Daha geniş kapsamlı insan araştırmalarında metilen mavisinin yararlarına ilişkin inceleme, erkeklere yönelik iddialar da dahil olmak üzere genel sağlık iddialarını ele alır.

Testosteron iddialarına ilişkin kanıt matrisi

Bu matris, bulgular ile tüketiciye yönelik bir iddianın gerektireceği kanıtları birbirinden ayırır. Deneysel miktarlar çalışmaları tanımlar; insanlar için bir kullanım programı değildir.

İddia veya soru	Popülasyon ve model	Uygulama yolu ve maruziyet	Ölçülen sonlanım noktası ve bulgu	Kanıtın desteklediği sonuç
Testis hasarından sonra testosteronu yükseltir	Sisplatin hasarı uygulanan bir grup da dahil olmak üzere beş grupta 35 erkek Wistar sıçanı	İntraperitoneal enjeksiyonlar; yedi gün boyunca 2 veya 4 mg/kg metilen mavisi	Metilen mavisi tedavisiyle serum testosteronu ve sperm parametrelerinin yalnızca sisplatin verilen gruba göre daha yüksek olduğu bildirildi	Kemoterapiye bağlı hasar modelinde koruyucu etkiye işaret eden bir bulgu; sağlıklı erkeklerde gösterilmiş bir artış yok
Testislere her zaman yarar sağlar	Lokal enjeksiyon çalışmasında 30 yetişkin sıçan	Testis dokusuna veya testisi çevreleyen zarların arasına enjeksiyon; iki hafta sonra değerlendirme	Derin doku enjeksiyonu serum testosteronunu ve epididimdeki sperm konsantrasyonunu azalttı; zarlar arasına enjeksiyon yapılan grupta bu ölçümlerde anlamlı değişiklik görülmedi	Lokal maruziyetin yeri önemlidir; hormonlar üzerinde genel bir yararlı etki olduğu varsayılamaz
Prolaktini düşürür	Karşılaştırma gruplarıyla birlikte, östradiol benzoata maruz bırakılan erkek sıçanlar	Üç hafta boyunca yemde 0.5% metilen mavisi	Östradiolle ilişkili kan prolaktini artışını azalttı; metilen mavisi tek başına kan prolaktinini düşürmedi	Deneysel olarak değiştirilmiş bir endokrin sistemde gözlenen yanıt
İnsanlarda prolaktini değiştirir	Tedaviye dirençli nöropatik ağrısı olan, sekizi erkek ve ikisi kadın on hasta	60 dakika boyunca intravenöz infüzyonlar; 2 mg/kg ile 0.02 mg/kg karşılaştırıldı	Her iki maruziyetten sonra göreli prolaktin sinyali azaldı; tedaviler arasında bir fark bildirildi	Ağrı hastalarında keşif amaçlı bir biyobelirteç bulgusu; yüksek prolaktin için kanıtlanmış bir tedavi değil
Erkek doğurganlığını iyileştirir	20 sağlıklı erkekten alınan semen örnekleri	Vücut dışında cerrahi boya çözeltileri ve bunların seyreltilmiş halleriyle doğrudan karıştırma	Metilen mavisi maruziyetinden hemen sonra sperm hareketliliği önemli ölçüde azaldı	Laboratuvarda sperm maruziyetine ilişkin bir bulgu; ağızdan kullanımı inceleyen bir doğurganlık çalışması veya testosteron ölçümü değil
Erkeklerde östrojeni düşürür veya DHT'yi değiştirir	Bu taramada hormon sonuçlarını değerlendiren kontrollü bir insan çalışması bulunmadı	Bu sonlanım noktaları için doğrulanmış bir oral müdahale ortaya konmuş değil	Etkinin klinik olarak ortaya konmuş bir yönü veya büyüklüğü belirlenmedi	Östradiol ve dihidrotestosteron için ayrı kanıtlar gerekir
Enzim inhibisyonu yoluyla testosteronu yükseltir	Reçeteleme bilgilerinde yer alan laboratuvar ilaç etkileşimi deneyleri	İn vitro maruziyet; testosteron CYP3A4/5 substratı olarak kullanıldı	Enzim inhibisyonu gözlendi	Bir metabolizma testi; klinik bir testosteron sonucu değil

Bu satırların dayandığı çalışmalar aşağıda incelenmektedir. Metilen mavisi araştırma kütüphanesi, kanıtları çalışma popülasyonuna ve deney tasarımına göre düzenler.

Sisplatin deneyi gerçekte ne gösteriyor?

2020'de çevrimiçi, 2021'de ise Andrologia dergisinde yayımlanan Gholami Jourabi ve çalışma arkadaşlarının sıçan çalışmasında, sisplatin serum testosteronunu ve sperm ölçümlerini azalttı. Yazarlar, hasarın azalmasıyla uyumlu histolojik bulguların yanı sıra, metilen mavisiyle sisplatin grubuna kıyasla iyileşmeler bildirdi.

Buradaki belirleyici karşılaştırma, kimyasal olarak hasar oluşturulmuş hayvanlarla yapılmıştır. Hasarlı kontrol grubundakinden daha yüksek bir değer, tedavinin sağlıklı bir başlangıç düzeyini yükselttiğine ilişkin kanıt değildir. Çalışmada yalnızca metilen mavisi verilen bir grup da vardı; ancak özetteki testosteron karşılaştırması sisplatin grubuyla yapılmıştır ve tedavi uygulanmamış sağlıklı kontrollere göre bir artış göstermez. Bu kısa süreli enjeksiyon deneyi, erkekler için oral bir müdahaleyi veya kanser tedavisi sırasında doğurganlığı korumanın bir yolunu ortaya koymaz.

Farklı koşullarda kanıtlar başka bir yöne de işaret eder. Mazroa ve çalışma arkadaşlarının 2016 tarihli lokal enjeksiyon deneyinde, sıçan testis dokusuna metilen mavisi enjekte edilmesi yaygın yapısal hasara ve serum testosteronunun düşmesine yol açtı. Testisi çevreleyen zarların arasına enjeksiyon daha sınırlı lokal hasar oluşturdu. Bu sonuç ağızdan maruziyetin etkisini öngörmez; ancak testislerin her koşulda korunduğu iddiasını geçersiz kılar.

Prolaktin, östrojen ve DHT farklı sorulardır

Sık atıf yapılan bir prolaktin bulgusu, kasıtlı olarak değiştirilmiş bir endokrin sistemden gelir. Schreiber ve çalışma arkadaşlarının 1993 tarihli deneyinde, erkek sıçanlara östradiol benzoat enjeksiyonları, yemde metilen mavisi, her ikisi veya hiçbiri uygulandı. Birlikte uygulama, dolaşımdaki prolaktinin östradiolle ilişkili artışını azalttı. Metilen mavisi tek başına kan prolaktinini değiştirmedi.

Kan ile doku arasındaki ayrım da önemlidir: tedavi, ön hipofizdeki prolaktin içeriğinin artmasını önlemedi. Dolayısıyla çalışma, prolaktinin vücudun her yerinde basit ve tek biçimli bir şekilde baskılandığını göstermez.

2015'te nöropatik ağrısı olan on hastada yapılan randomize, çift kör bir çalışma, insanlarda sınırlı bir bulgu sunar. Çalışmanın ana sonlanım noktası ağrıydı. Araştırmacılar ayrıca iki maruziyet düzeyini karşılaştırarak intravenöz metilen mavisinden önce ve sonra proteinleri ölçtü. Prolaktin her ikisinden sonra azaldı ve tedaviler arasında bir fark görüldü. Test, mutlak klinik hormon konsantrasyonları yerine göreli protein ölçümleri sağladı. Bu keşif amaçlı bulgu, prolaktinin kalıcı olarak azaldığını, hiperprolaktineminin tedavi edildiğini veya testosteron açısından bir yarar sağlandığını ortaya koymaz.

Uygulanan östradiole verilen yanıtın azalması da metilen mavisinin erkeklerde dolaşımdaki östrojeni düşürdüğünü veya aromatazı inhibe ettiğini kanıtlamaz. DHT, yani dihidrotestosteron, ayrı bir hormon sonlanım noktasıdır. Testosterona ilişkin bir bulgu, eksik bir DHT sonucunun yerini tutamaz. Her iki hormona ilişkin iddialar da önerilen kullanım koşullarında doğrudan ölçüm gerektirir.

İnsan spermi verileri bir hormon çalışması değildir

Sheynkin ve çalışma arkadaşlarının 1999 tarihli insan spermi deneyinde, araştırmacılar semen örneklerinden alınan küçük miktarları üreme cerrahisi sırasında kullanılan maddelerle karıştırdı. Metilen mavisi, test edilen seyreltilmiş çözeltiler de dahil olmak üzere, sperm hareketliliğinde ciddi ve ani bir düşüşe yol açtı. Ringer laktat çözeltisi hareketliliği etkilemedi.

Bu, insan kaynaklı materyalden elde edilmiş laboratuvar kanıtıdır. Katılımcılar ağızdan metilen mavisi almadı; araştırmacılar da katılımcıların kan testosteronunu, gebelikleri veya canlı doğumları ölçmedi. Bu bulgu, farklı bir sistemik maruziyetin doğurganlık açısından yararını da riskini de ortaya koyamaz. Ancak “insan sperminde incelendi” ifadesinin neden hiçbir zaman “erkek doğurganlığını iyileştirir” şeklinde kısaltılmaması gerektiğini gösterir.

Testosteronun anılması tamamen başka bir anlama gelebilir

ProvayBlue reçeteleme bilgileri, testosteronun substrat olarak kullanıldığı in vitro deneylerde olası zamana bağlı CYP3A4/5 inhibisyonunu açıklar. Burada testosteron, bir enzimin etkinliğini test etmek için kullanılan materyaldir. O paragrafta yer alması, hastalarda hormon üretiminin arttığını veya kandaki konsantrasyonların yükseldiğini ortaya koymaz.

Benzer şekilde, hücresel enerjiye ilişkin mekanizma açıklaması bir hormon çalışmasının yerini tutamaz. Önerilen maruziyetin hedeflenen popülasyonda ilgili sonlanım noktasını değiştirdiği yine de gösterilmelidir.

Sorun düşük testosteronsa

Pratikte yapılması gereken, testosteron eksikliğinin mevcut olup olmadığını ve nedenini belirlemektir. Endocrine Society'nin tanı önerileri, uyumlu belirtiler ve tekrarlanan sabah açlık ölçümlerinde tutarlı biçimde düşük testosteron düzeyleri gerektirir. Ek değerlendirme, testis kaynaklı nedenleri hipofiz veya hipotalamus kaynaklı nedenlerden ayırır. Tek bir sonuç veya enerji düzeyindeki bir değişiklik yeterli değildir.

Metilen mavisi, reçete edilmiş endokrin tedavinin veya anormal prolaktin ya da testosteron düzeylerinin değerlendirilmesinin yerini almamalıdır. Hormonlar üzerindeki yararının belirsiz olması, bilinen risklerini ortadan kaldırmaz: reçeteleme bilgileri, serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanımda serotonin sendromu konusunda uyarır ve hemoliz riski nedeniyle G6PD eksikliğinde kullanımını kontrendike olarak belirtir. Metilen mavisi güvenlik rehberi, bu riskleri bağlamlarıyla açıklar.

Testosterona ilişkin her iddiada neyin, kimlerde, hangi uygulama yoluyla ve hangi müdahale veya kontrole karşı ölçüldüğünü sorgulayın. Şu anda bu sorular, erkeklerde gösterilmiş bir testosteron artırıcı etkiye değil, deneysel bulgulara götürmektedir.