Nöropati ve ağrı için metilen mavisi: hangi durumlar araştırıldı?

Metilen mavisi nöropatiyi ve ağrıyı hafifletir mi? Bu, tek bir soru gibi görünse de literatür aslında birkaç farklı soruyu yanıtlıyor. Omurgadaki bir diske enjekte edilen boya, anüs çevresindeki deri içine enjekte edilen boya, damara infüzyonla verilen boya ve ağızda çalkalanan boya aynı adı taşısa da farklı işleyiş ilkelerine dayanan farklı yaklaşımları sınar. Birinden elde edilen sonuç diğerlerine aktarılamaz.

Bunu, aynı etiketi taşıyan dört yaklaşım olarak düşünün. Birinci yaklaşım, hasarlı bir diskin içine doğru büyüyen küçük sinir uçlarını yok eder veya duyarsızlaştırır. İkinci yaklaşım, enjeksiyon bölgesindeki deri sinirlerini uyuşturur veya etkinliklerini azaltır. Üçüncü yaklaşım, dolaşım yoluyla sinir sistemi üzerinde sistemik etki gösterir. Dördüncü yaklaşım, yerel ağrıyı hafifletmek için hasarlı bir yüzeyi kaplar. Bu ayrım netleştiğinde kanıtları sınıflandırmak kolaylaşır ve eksiklik görünür hâle gelir: yaygın iddia, üçüncü yaklaşımın yutulan bir sıvıyla uygulanmasıyla ilgilidir ve insan verilerinin en sınırlı olduğu alan tam da budur.

Duruma ve uygulama yoluna göre kanıt matrisi

Bu tablo, makalenin küçük bir özetidir. Her satır, durumu, uygulama yolunu ve müdahaleyi birlikte ele alır; çünkü bunları birbirinden ayırmak, ağrıya ilişkin iddiaların abartılmasına yol açar.

Herhangi bir başlığı okumadan önce uygulama yolu sütununu baştan sona okuyun. İnsanlarda görülen her olumlu etki sinyali, yerel veya işleme bağlı bir uygulamanın yer aldığı satırdadır. Sistemik uygulama satırlarında ise çok küçük bir pilot çalışma ve bir dizi boş hücre bulunur.

Diskojenik bel ağrısı: çarpıcı bir çalışma, başarısız bir tekrarlama

Disk içi uygulamanın öyküsü, diskografiyle doğrulanmış ve konservatif tedaviye dirençli ağrısı olan 24 hastada yapılan 2007 tarihli kontrolsüz pilot çalışmayla başlar. Disk içine tek seferde 10 mg metilen mavisi enjeksiyonundan sonra, 24 hastanın 21'i yaklaşık 18 aylık takip boyunca ağrının kaybolduğunu veya belirgin biçimde hafiflediğini bildirdi. Kontrol grubu olmadığından bu sonuç hasta seçiminden, durumun doğal seyrinden veya birlikte uygulanan lidokainden kaynaklanmış olabilir. Dolayısıyla çalışma, etkililik sorusunu yanıtlamak yerine bu sorunun araştırılmasına gerekçe oluşturdu.

Ardından, 72 hastada metilen mavisi ve lidokaini serum fizyolojik ve lidokainle karşılaştıran 2010 tarihli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapıldı. 24 ayda bildirilen farklar çok büyüktü: ortalama ağrı puanındaki azalma 52.5'e karşı 0.7 puan, memnuniyet ise 91.6%'ya karşı 14.3% idi. Çalışmaya eşlik eden bir başyazı, bunun bel ağrısına kesin bir çözüm olup olmadığını açıkça sorguladı. Bu, iddianın o dönemde uzmanlara ne kadar sıra dışı göründüğünü gösterir.

Sıra dışı iddiaların tekrarlanan çalışmalarla doğrulanması gerekir, ancak tekrar çalışması sonucu doğrulamadı. Daha sonraki çok merkezli IMBI çalışması, disk içi metilen mavisini farklı merkezlerde sınadı ve Peng'in bildirdiği etkiyi doğrulamadı. Daha küçük, bağımsız ve kontrolsüz kohortlarda genellikle daha düşük veya zamanla azalan yanıt oranları bildirildi. Dürüst özet, kanıtların birbiriyle uyuşmadığıdır: çarpıcı bir tek merkezli başarıya karşılık, başarısız bir çok merkezli tekrarlama vardır. Bu örüntü, uygulamayı kanıtlanmış bir tedavi hâline getirmez. Ayrıca, diske benzer bir konsantrasyonda hiç ulaşmayan metilen mavisinin yutulması hakkında hiçbir şey söylemez. Kronik ağrı kanıtlarına genel bakış yazımız, bu tartışmayı diğer işleme bağlı müdahalelerle birlikte ele alır.

Anüs çevresine enjeksiyon: gerçek etki sinyalleri, dar kapsam

Tedaviye dirençli anal kaşıntı için deri içi metilen mavisi uygulaması, 1990'da başlayan ve 25, 30, 49 ve 103 hastalık kohortlarla devam eden en uzun vaka serisi geçmişine sahiptir. Yanıt oranları yüksek görünür; bir veya iki enjeksiyondan sonra çoğunlukla hastaların büyük bölümünde belirti kalmaz. Ancak serilerin tümü kontrolsüzdür. Hastayı invaziv bir işleme yöneltecek kadar şiddetli kaşıntı dalgalanabilir ve enjeksiyonlar da beklenti etkisi yaratır. Bu nedenle kontrolsüz çalışmalardaki rahatlama oranları etkililiği kanıtlayamaz.

Daha güçlü karşılaştırmalı kanıtlar, yakın bir alanda, ameliyat sonrası ağrıda bulunur. Hemoroidektomi kapsamında anüs çevresine deri içi metilen mavisi uygulanan iki randomize çalışmada, 67 hastalık çalışmada 1 ile 3. günler arasında, 97 hastalık çalışmada ise 1 ile 7. günler arasında daha düşük ağrı puanları ve gerektiğinde kullanılan ek ilaçlarda azalma saptandı. Bu, belirli bir işlem, doz ve haftalık dönem için gerçek bir analjezik etki kanıtıdır. Kronik nöropati için kanıt değildir. Tartışılan mekanizma, yara bölgesindeki sinirlerin yerel olarak duyarsızlaştırılmasıdır ve yutulan bir damla bu etkiyi yeniden oluşturamaz. Metilen mavisinin sinirler ve mitokondriler üzerindeki etkilerine ilişkin açıklamalar, yerel kimyasal etkinin neden yerel kaldığını gösterir.

Nöropatik ağrıda sistemik kullanım: çok küçük bir pilot çalışma

Alıcıların çoğunu ilgilendiren iddia, sistemik metilen mavisinin nöropatik ağrıyı hafifletmesidir. Bu konuda insanlarda elde edilen kontrollü verilerin tamamı, farklı nedenlere bağlı, kronik ve tedaviye dirençli nöropatik ağrısı olan 10 hastada yapılan tek bir 2015 pilot çalışmasından ibaret görünmektedir. Damar içine 2 mg/kg dozunda verilen metilen mavisi, tedavi günü ve ertesi gün ağrı puanları açısından çok düşük dozlu kontrolden daha iyi sonuç verdi; ancak yarar birkaç gün içinde büyük ölçüde kayboldu. Üç hastada mekanik allodini azaldı.

Heterojen özelliklere sahip on hasta ve iki günlük rahatlama, daha fazla araştırma için gerekçedir; tedavi dayanağı değildir. Yalnızca bir katılımcıda postherpetik nevralji vardı, dolayısıyla bu çalışma bir postherpetik nevralji çalışması da değildir. Diyabetik periferik nöropati, trigeminal nevralji veya kompleks bölgesel ağrı sendromunda sistemik metilen mavisine ilişkin, ölçütleri karşılayan bir insan çalışması saptanmadı. Arama motorlarının zaman zaman öne çıkardığı paravertebral postherpetik nevralji çalışmalarında metilen mavisi, omurga çevresinde lokal anestezikle birlikte uygulandı. Bu, sistemik yaklaşıma değil, işleme bağlı yaklaşıma aittir.

Ağız çalkalama uygulamaları, yaralar ve eklemler: başka uygulamalara aktarılamayan yerel kanıtlar

İnsanlarda görülen diğer etki sinyallerinin tümü yerel uygulamalara aittir. 2022 tarihli randomize bir faz 2 çalışması, üç farklı konsantrasyondaki metilen mavisi ağız çalkalama çözeltisinin, kanser tedavisine bağlı oral mukozit ağrısını 2. güne kadar standart bakımdan daha fazla azalttığını buldu. Çalkalama çözeltisi hasarlı mukozayı kaplar ve tükürülür. Bu çalışmayı yutulan damlalar için kaynak göstermek, topikal maruziyeti sistemik doz uygulamasıyla karıştırmaktır.

Benzer şekilde, lomber diskektomi sırasında cerrahi dokunun seyreltilmiş metilen mavisiyle kaplanması, 115 hastalık üçlü kör bir çalışmada bel ağrısı puanlarını düşürdü. Bir faset eklem enjeksiyonu çalışmasında ise 3 ve 6 ayda daha düşük ağrı ve işlev kaybı puanları bildirildi. Her sonuç, uygulandığı bölgeye bağlıdır. Hiçbiri oral bir ürüne aktarılamaz.

Hayvan çalışmaları ne gösteriyor ve mekanizma neden iki yönde de etkili olabiliyor?

Sıçanlardaki nöropatik ağrı modelleri, en sık alıntılanan mekanistik açıklamaların temelini oluşturur. Erken bir 1992 deneyinde, intratekal metilen mavisi, siyatik sinirin bağlanmasından sonra oluşmuş termal hiperaljeziyi yaklaşık 4 saat boyunca engelledi. Bu sonuç, omurilikte nitrik oksitten cGMP'ye uzanan yolun katkısıyla uyumluydu. Kronik konstriksiyon yaralanmasına ilişkin sonraki çalışmalar, metilen mavisinin tek başına antinosiseptif etki gösterdiğini ve sildenafilin şiddetlendirdiği hiperaljeziyi engelleyebildiğini buldu; bu da yine nitrik oksit sinyal yolunu işaret ediyordu. 2021 tarihli bir çalışma, ikinci bir mekanizma ekledi: sodyum kanalı etkilerine benzeyen, sinirlerin elektriksel aktivitesinin doğrudan baskılanması. İncelenen preparatta bu baskılanma lidokaine göre daha uzun sürdü.

Satıcıların atladığı bir ayrıntı korunmalıdır. Klinik öncesi nitrik oksit literatürü, metilen mavisinin her koşulda analjezik olduğu sonucunu desteklemez. Bazı deney düzeneklerinde ağrının hafiflemesine nitrik oksit sinyalinin kendisi aracılık eder ve metilen mavisi bu rahatlamayı engeller. Deneysel diyabetik nöropatide metilen mavisi, sildenafil ile ilişkili antinosisepsiyonu engelledi ve tek başına hiperaljeziyi artırdı. Mekanizmaların etkileri modele ve sinyal yoluna bağlıdır. Bu da hayvan bulgularının doz önerisi olarak yorumlanamamasının bir başka nedenidir.

Neler araştırılmadı ve güvenlik açısından sınır nerede?

Kronik nöropatik ağrı, diyabetik nöropati, trigeminal nevralji, kompleks bölgesel ağrı sendromu veya postherpetik nevralji için yutularak alınan oral metilen mavisine ilişkin hiçbir randomize çalışma ya da güvenilir klinik seri saptanmadı. Nöropatik ağrıda doğrudan sistemik uygulamayı inceleyen tek çalışma, 1 ile 2 günlük bir etki sinyali gösteren 10 hastalık damar içi pilot çalışmadır. Disk içi, deri içi, eklem içi, paravertebral ve ağız çalkalama uygulamalarının sonuçları, farmakolojik açıdan perakende satılan damlalara genellenemez. Bu damlalar, hedef bölgedeki konsantrasyon açısından büyüklük mertebeleri düzeyinde farklılık gösterir ve herhangi bir işlemle hedef bölgeye doğrudan yerleştirilmez.

Uygulama yollarının karıştırılması, güvenlikle ilgili bir uyarıyı da beraberinde getirir. Omurga çevresindeki kompartımanlar birbirinin yerine geçmez: disk içi, paravertebral, epidural ve intratekal maruziyetler farmakolojik ve toksikolojik açıdan farklıdır. İntratekal metilen mavisi maruziyetinden sonra görülen ciddi nörotoksisite, açık bir tehlike uyarısı yayımlanmasına yol açmıştır. Ayrıca metilen mavisi serotonerjik ilaçlarla etkileşir ve G6PD eksikliğinde kontrendikedir. Bu nedenle, kullanmayı düşünen her ağrı hastasının önce yan etkiler ve kontrendikasyonlara genel bakış yazısını okuması ve metilen mavisi hakkında sorulacak bu soruları kullanarak bir hekimle görüşmesi gerekir.

Bu kanıtlar nasıl kullanılmalı?

Ağrı için metilen mavisini değerlendiren herkes, her kaynak için üç soru sormalıdır. Tam olarak hangi durum incelendi? Çünkü hemoroidektomi sonrası iyileşme, diyabetik nöropati değildir. Tam olarak hangi uygulama yolu kullanıldı? Çünkü disk içine veya deri içine uygulama, yutulan bir doz değildir. Hangi sonuç ölçütü, hangi süre boyunca değerlendirildi? Çünkü işleme bağlı birkaç günlük rahatlama, nöropatinin aylar boyunca kontrol altında tutulması değildir.

Mevcut kanıtlara göre, metilen mavisinin insanlardaki analjezik etki sinyalleri yerel veya işleme bağlı uygulamalarla sınırlıdır ve etkililik farklı endikasyonlar arasında tutarsızdır. Sistemik kanıtlar, damar içi uygulamayı inceleyen tek ve çok küçük bir pilot çalışmayla sınırlıdır. Nöropatik veya kronik ağrı için ağızdan alınan, perakende satılan metilen mavisini destekleyen hiçbir klinik kanıt yoktur.